Papulose lymphomatoïde induite par l’association ipilimumab et nivolumab

Les toxicités des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont souvent auto-immunes et peuvent concerner tous les organes. Les effets secondaires cutanés les plus connus sont le vitiligo, les exanthèmes maculopapuleux, le lichen ou encore les maladies bulleuses auto-immunes. Nous rapportons le cas exceptionnel d’une papulose lymphomatoïde (PL) chez un patient traité pour un carcinome neuroendocrine de Merkel. Un patient de 60 ans était suivi pour un carcinome de Merkel métastatique. Il était traité initialement par chimiothérapie (carboplatine/étoposide), puis avélumab (anticorps anti-PD-L1), puis reprise de la chimiothérapie, et en dernier recours par l’association ipilimumab/nivolumab (selon données de l’ESMO 2022). Sous avélumab, il développait quelques papules violacées discrètes et fugaces sur les membres (histologie non spécifique). L’éruption récidivait et s’étendait au moment du traitement par ipilimumab/nivolumab alors que l’évolution tumorale était favorable (réponse partielle). Celle-ci était composée de papules violacées centimétriques d’âge différent, à centre ulcéronécrotique, réparties sur les bras, le tronc et les jambes. La biopsie cutanée montrait un épiderme soulevé par une prolifération intradermique de grandes cellules aux noyaux augmentés en taille et aux nucléoles atypiques, avec quelques polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. L’infiltrat était localisé au derme papillaire sans épidermotropisme. En immunohistochimie, les cellules étaient CD3+, CD30+ et sans expression de CD20. L’aspect morphologique et phénotypique était en faveur d’une papulose lymphomatoïde. Deux réarrangements clonaux du locus codant pour la chaîne gamma du TCR étaient trouvés dans la peau ainsi qu’un réarrangement clonal du locus codant les chaînes lourdes d’immunoglobulines. Il n’y avait pas de monoclonalité lymphocytaire T sanguine. La papulose lymphomatoïde appartient au spectre des lymphoproliférations cutanées CD30+. La plupart du temps sporadique, des cas de PL induite par des médicaments immunomodulateurs ont été décrits, notamment avec les biothérapies ciblant le TNFa, la ciclosporine ou plus récemment l’upadacitinib. Il existe peu de cas décrits de PL survenues au cours des traitements par inhibiteurs de checkpoint, mais quelque lymphoproliférations cutanées CD30+ sont rapportés. Plus généralement, une analyse rétrospective portant sur les données de la FDA entre 2012 et 2018 recensait 12 cas de lymphomes T (sans précisions) parmi les 50 000 effets indésirables induits par ces immunothérapies et le ROR (reporting odds ratio) comparant le risque de développer un lymphome T sous inhibiteurs de point de contrôle immunitaire par rapport au même risque sous d’autres médicaments était augmenté à 1,91 (IC 95% 1,08 à 3,37) [1]. Les lymphoproliférations cutanées T CD30 sont des complications rares pouvant survenir lors du traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, probablement liées à la stimulation d’un clone lymphocytaire. La poursuite du traitement devra être discutée au cas par cas en fonction du rapport bénéfice/risque pour le patient.