Nonsense-Mutation in SUFU ist mit multiplen infundibulozystischen Basalzellkarzinomen assoziiert: A nonsense mutation in SUFU associated with multiple infundibulocystic basal cell carcinomas.

Sehr geehrte Herausgeber, das Basalzellkarzinom (BCC) wird durch Mutationen im Hedgehog (Hh)-Signalweg verursacht. Innerhalb dieses Signalwegs fungiert SUFU als Tumorsuppressor. PTCH1 ist bei 70 % der BCC mutiert, während SUFU bei etwa 8 % der BCC mutiert ist.1 Ein Verlust der Heterozygotie (LOH) von SUFU führt nur dann zur Entstehung eines BCC, wenn zusätzliche Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie p53 oder Onkogenen wie PTCH1 vorliegen.2 Obwohl die Mehrheit der BCC sporadisch auftritt, können Genodermatosen wie das Basalzellnävus-Syndrom (BCNS), das hauptsächlich durch eine Mutation in PTCH1 und SMO verursacht wird, auch zur Bildung von BCC führen.3 Requena et al. beschrieben erstmals eine autosomal-dominante Genodermatose, die durch verschiedene infundibulozystische BCC, eine seltene und weniger aggressive Unterart, charakterisiert ist, und wurde daher als multiples hereditäres infundibulozystisches BCC-Syndrom (MHIBCC) bezeichnet.4 Schulman et al. brachten MHIBCC später mit einer Keimbahnmutation in SUFU in Verbindung, die in fünf Tumorproben und im normalen Schleimhautgewebe des Patienten gefunden wurde.5 Diese MHIBCC-Fälle zeigten multiple gut differenzierte, indolente und hauptsächlich infundibulozystische Basalzellkarzinome im Gesicht und an den Genitalien, aber keine anderen Merkmale des BCNS. Wir berichten über eine 65-jährige Frau mit über 40 histologisch bestätigten BCC (Abbildung 1). Die Familienanamnese war negativ für BCC und Medulloblastom. Unsere Patientin berichtete von keinen früheren Hirnanomalien (bestätigt durch eine durchgeführte MRT-Untersuchung), keiner beruflichen Risikoexposition, keine weiteren Begleiterkrankungen, keine Anzeichen von Immunsuppression, keine früheren Krebserkrankungen (einschließlich keiner vorherigen Behandlung mit ionisierender Bestrahlung) und keine Anzeichen anderer familiären Krebssyndrome. Außerdem wurde keine Sonnenempfindlichkeit berichtet. Gelegentliches Sonnenbaden und die Nutzung von Sonnenbänken wurden allerdings in jungen Erwachsenenjahren berichtet. Die Mehrheit (> 30) der Tumoren wurde im Gesicht gefunden, aber BCC traten auch an untypischen Stellen auf, einschließlich der linken Handfläche (Abbildung 2c), der Leistengegend (Abbildung 2b) und des äußeren Randes des linken Fußes (Abbildung 2d). Die klinische Untersuchung zeigte auch mehrere hautfarbene Papeln im Gesicht (Abbildung 2a), die sich im Erwachsenenalter entwickelt hatten und histologisch als Talgdrüsenhyperplasien diagnostiziert wurden. Eine Keimbahnmutationsanalyse wurde durch gezielte Next-Generation-Sequenzierung (NGS) mit einem Vier-Gen-Panel durchgeführt, das die vollständige Kodierungssequenz von PTCH1, BAP1, FLCN und SUFU (NM_016169.3) umfasste. Die Proben wurden mit einem Illumina MiSeq (Illumina, San Diego, CA, USA) sequenziert. Es wurde eine heterozygote Nonsense-Mutation im Exon 4 des SUFU-Gens (c.595C>T) nachgewiesen, die zu einem Stopp-Signal im Codon 199 führte (p.Gln199Stop). Diese Nonsense-Mutation befindet sich in der N-terminalen Domäne des Proteins und könnte zu einem Nonsense-vermittelten mRNA-Abbau führen oder zumindest zu einem (…) trunkierten Protein (…) Protein führen. Die Variante wurde noch nicht beschrieben, aber Loss-of-Function-Mutationen im Tumorsuppressorgen SUFU verursachen das BCNS. Dies ist besonders wichtig für den Einsatz von Hh-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC. Während SUFU-Mutationen zu einer Resistenz führen, sind Tumoren mit zusätzlichen Abweichungen in PTCH1 wahrscheinlich empfindlich gegenüber Hh-Inhibitoren.6 Die genetische Analyse von drei BCC und zwei Talgdrüsenhyperplasien wurde mit einem kommerziellen NGS-Panel (gezielte Panel-Sequenzierung mit dem Oncomine Comprehensive Assay v3, ThermoFisher) durchgeführt. Die Bibliotheken wurden auf der Ion GeneStudio S5 Plus-Plattform sequenziert und mit Torrent Suite und Ion Reporter Software (ThermoFisher) analysiert (Tabelle S1, Online-Supplement). Beide Talgdrüsenhyperplasien zeigten keine wahrscheinlich pathogenen (likely pathogenic) oder pathogenen (pathogenic) Mutationen. Das BCC am Fuß zeigte PTCH1 (likely pathogenic) und TP53 (pathogenic) Missense-Mutationen, während zwei BCC im Gesicht keine relevanten Mutationen in PTCH1 oder anderen analysierten Genen zeigten. Interessanterweise zeigten zwei BCC (Fuß, Gesicht) Missense-Mutationen sowohl im Onkogen KNSTRN als auch im Tumorsuppressorgen ATRX. Drei von vier Punktmutationen, die die Gene ATRX und KNSTRN betreffen, wurden biologisch bisher nicht charakterisiert und daher als Variante unbekannter Bedeutung (VUS) kategorisiert.7 Die p.Ser24Phe-Mutation in KNSTRN wurde gemäß OncoKB als likely pathogenic/likely loss of function beschrieben. Eine detaillierte Übersicht über alle pathogenic/likely pathogenic Varianten und VUS ist in der Tabelle S1 (Online-Supplement) dargestellt. Zusammenfassend beschreiben wir eine Patientin mit MHIBCC, die eine Nonsense-Keimbahnmutation in SUFU aufweist. Bisher wurden noch keine trunkierende SUFU-Varianten im Zusammenhang mit MHIBCC beschrieben. Keimbahnmutationen in SUFU wurden bisher hauptsächlich mit kindlichem Medulloblastom8 in Verbindung gebracht und nur selten bei Patienten mit BCNS9 gefunden. Sowohl KNSTRN als auch ATRX kodieren für Proteine, die an der Regulation von Chromosomen beteiligt sind. Chromosomale Dysfunktion aufgrund von Mutationen in KNSTRN und ATRX führt wahrscheinlich zu chromosomaler Instabilität und fördert die Onkogenese. Das Onkogen KNSTRN wurde zuvor mit BCC im Frühstadium (< 2 cm Größe) assoziiert.10 Das Tumorsuppressorgen ATRX wurde im Zusammenhang mit der Entwicklung von Gliomen,11 beschrieben, die wie BCC mit SUFU-Mutationen assoziiert sind. Die noch unklaren Wechselwirkungen zwischen SUFU und ATRX könnten helfen, die gleichzeitige Entwicklung von Gliomen und BCC bei BCNS-Patienten zu verstehen. Wir schlussfolgern, dass die Keimbahnmutation der Patientin in SUFU zur Bildung von mehreren infundibulozystischen BCC geführt hat. Unsere Daten deuten darauf hin, dass das Auftreten von BCC bei MHIBCC an untypischen Stellen wie Leiste, Handfläche und Fuß mit zusätzlichen Mutationen in Onkogenen und/oder Tumorsuppressorgenen assoziiert sein könnte. Open access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Keiner.