一种非苯二氮位点的新型催眠物质活性研究

目的 采用膜电位高通量筛选技术进行化合物库筛选及活性研究,以期发现不同于苯二氮?类结构的新型催眠物质.方法 采用高通量实时荧光膜电位检测方法 对化合物库进行筛选,获得候选化合物;通过膜片钳电生理和放射配基受体结合检测技术进行体外活性评价;采用戊巴比妥钠阈下睡眠检测和小鼠自发活动进行体内活性评价.结果 通过膜电位检测方法 从2288个化合物中筛选得到EC50值低于阳性对照地西泮[EC50=(4.43±0.41)μmol·L-1]的化合物A11[EC50=(1.98±0.47)μmol·L-1];通过膜片钳检测其体外活性EC50=(20.47±0.45)μmol·L-1;[3H]-氟硝西泮受体结合检测技术表明该化合物为非苯二氮?类化合物;戊巴比妥钠阈下睡眠时间检测实验表明化合物A11可明显缩短睡眠潜伏期(P<0.05),延长睡眠持续时间;A11在0.5、1、2 mg·kg-1剂量下对90 min后小鼠自发活动有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01).结论 本研究基于GABAAR高通量筛选获得的化合物A11具有较强的睡眠活性,可能是一种不同于苯二氮?类药物作用位点的新型催眠物质.