Intoxication à la venlafaxine avec choc cardiogénique : apport d’une approche métabolomique

Décrire un cas d’intoxication à la venlafaxine ayant conduit à un choc cardiogénique pour lequel une analyse métabolomique a été réalisée. La venlafaxine est un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine présentant des propriétés stabilisantes de membrane responsables de sa cardiotoxicité à forte dose. Suite à l’ingestion d’une dose inconnue de venlafaxine, nous rapportons un cas d’intoxication sévère compliquée d’un choc cardiogénique nécessitant une oxygénation extracorporelle sur membrane sur 14 jours et une dialyse de 21 jours. Pour étudier les répercussions sur le métabolisme endogène d’une intoxication massive à la venlafaxine, une approche métabolomique a été développée. La venlafaxine et ses métabolites, le O-desmethyl-venlafaxine (O-DMV) et le N-desmethyl-venlafaxine (N-DMV) ont été quantifiés dans 26 prélèvements, couvrant une période de 25 jours, par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse à haute résolution (LC-HRMS). Nous avons, ensuite, par une approche non ciblée combinant LC-HRMS et réseaux moléculaires, identifié les métabolites de phase I et de phase II de la venlafaxine ainsi que les métabolites endogènes. La semi-quantification des métabolites de la venlafaxine et des endogènes a été effectuée par normalisation à l’alprazolam d5. La concentration plasmatique en venlafaxine à l’admission de la patiente en réanimation, environ 20 heures post-ingestion, était de 9,700 ng/mL tandis que les concentrations en O-DMV et en N-DMV étaient respectivement de 1,900 et 770 ng/mL. L’analyse non ciblée a permis d’annoter 15 métabolites de la venlafaxine, dont 9 de phase I et 6 de phase II. La comparaison entre la semi-quantification et la quantification absolue indique une très bonne corrélation pour les concentrations de venlafaxine (r = 0,97), de O-DMV (r = 0,92) et de N-DMV (r = 0,94). L’étude du profil cinétique de métabolites de phase I et II de la venlafaxine a permis de mettre en évidence que les métabolites sulfo- et glucurono-conjugués du N,O-didesmethyl-venlafaxine étaient détectés dans une fenêtre de 25 jours avec une concentration plasmatique maximale 10 jours après l’intoxication de la patiente. Enfin, les corrélations entre concentrations de venlafaxine et celles des métabolites endogènes indiquent des modifications majeures du métabolome plasmatique, en particulier au niveau du métabolisme des acides aminés, du cycle de Krebs, de la voie de la kynurénine et des lipides. Les concentrations élevées de venlafaxine, de O-DMV et de N-DMV confirment la gravité de l’intoxication chez cette patiente présentant un génotype normal pour le CYP2D6 et le CYP3A4. Par ailleurs, elles sont bien corrélées avec celles mesurées par une approche semi-quantitative, indiquant que, sur une large échelle de concentration, il est possible de déterminer le profil cinétique de métabolites lors d’analyse non ciblée. Des perspectives peuvent être envisagées dans des études contrôlées pour évaluer le délai entre la prise d’un médicament donné et un prélèvement sanguin, grâce à l’étude du profil cinétique complet de métabolites de phase I et de phase II. Les modifications du métabolome plasmatique induites par de fortes concentrations de venlafaxine confirment les résultats chez l’animal et in vitro, en particulier sur le métabolisme des acides aminés et du cycle de Krebs. Cette étude est la première à démontrer l’impact d’une intoxication par la venlafaxine sur le métabolisme lipidique. Cette étude a permis de développer une approche métabolomique à travers l’étude d’un cas d’intoxication par la venlafaxine. Elle ouvre des perspectives dans l’identification de marqueurs pronostiques, utile pour améliorer la prise en charge des patients, et dans la compréhension des mécanismes de toxicité des xénobiotiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les modifications métaboliques peuvent être observées aux concentrations thérapeutiques de venlafaxine, mais également lors de l’administration d’autres antidépresseurs ou agents stabilisants de membrane.