α-突触核蛋白的结构生物学研究

α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)聚集形成纤维状结构,进而形成路易小体(Lewy bodies,LBs).LBs 是帕金森病(P arkinson's disease,PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)和路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)等神经退行性疾病的典型细胞病变特征,也是发病的一个关键环节.近年来,冷冻电镜技术的进步使解析高分辨率α-突触核蛋白原纤维结构成为可能.对α-突触核蛋白不同聚集形态的深入探究,能为理解神经退行性病变的分子机制、α-突触核蛋白毒性形式的性质以及α-突触核蛋白聚集影响的信号途径等提供帮助.本文综述目前已知的不同形态α-突触核蛋白结构,阐述α-突触核蛋白单体、寡聚体和不同聚集形式原纤维的结构特征.α-突触核蛋白寡聚体由于其结构不稳定,目前尚无明确的结构信息.但目前已有多个α-突触核蛋白原纤维结构被解析,包括重组蛋白体外制备的和多系统萎缩(MSA)患者体内分离的原纤维.这些原纤维直径由5 nm的单股原纤维至10 nm的双股原纤维不等.不同的体外制备条件可生成不同构象与聚集形式的α-突触核蛋白原纤维,表现出结构异质性.部分家族性PD相关的α-突触核蛋白突变位点位于原纤丝间的相互作用界面.本文依据α-突触核蛋白原纤维中单体的结构和原纤维的组装形式,对α-突触核蛋白原纤维的结构进行分类归纳,以期为探索针对α-突触核蛋白结构的PD诊断与药物开发提供信息.