Interactions Gène-Gène associées à la Polyarthrite Rhumatoïde dans la voie des adhérences focales

La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est une maladie multifactorielle dont la composante génétique n’est pas entièrement définie. En suivant l’hypothèse que l’accumulation de variants, même rares, dans des gènes participant à une fonction biologique commune pourrait concourir au développement de la maladie, notre premier objectif a été d’identifier ces voies biologiques d’intérêt. Ensuite, nous avons recherché des interactions entre les gènes (GxG) participant à ces mêmes fonctions biologiques. L’étude a été menée sur des données de séquençage exome entier (WES) obtenues pour 30 individus (dont 19 atteintes de PR) issues de 9 familles françaises et 98 témoins non apparentés issus de l’International Genome Resource Sample. L’analyse d’enrichissement a été réalisée sur les gènes contenant des variants nucléotidiques (SNV) rares non neutres de pénétrance complète et sans phénocopie dans les familles étudiées. À partir de la voie moléculaire la plus significativement enrichie, la méthode MB-MDR [1] a été utilisée pour identifier des interactions GxG sur l’ensemble des individus (19 atteints et 128 témoins). Pour un couple de SNV, cette méthode permet de tester, par régression logistique, l’effet de combinaisons génotypiques à risque ou protectrices pour la PR. Pour chaque test statistique, le taux d’erreur (FDR) a été estimé par la procédure de Benjamini-Hochberg. Nous avons identifié dans la Voie des Adhérences Focales (VAF) un enrichissement en variants rares exoniques montrant une pénétrance complète et une absence de phénocopie dans l’échantillon familial. En testant les 1027 SNV (rares et fréquents) localisés dans les 202 gènes de la VAF, 9 interactions impliquant 14 SNV fréquents ont été mises en évidence. Pour les 5 interactions les plus significatives (FDR < 0,004), les SNV ont été génotypés dans un échantillon indépendant de 200 français atteints de PR. Deux interactions ont été validées : MYLK*FLNB et TNC*LAMA2. En utilisant une méthode robuste adaptée à la taille de l’échantillon étudié, nous avons identifié des interactions GxG spécifiques de la PR. Des données de génomique fonctionnelle observées dans des échantillons de patients ou dans des types cellulaires d’intérêt pour la maladie confortent le rôle clé de ces gènes dans la PR. L’analyse de WES a mis en évidence que les gènes MYLK et FLNB, d’une part, et TNC et LAMA2, d’autre part, interagissent spécifiquement dans la PR.