Analyse de classification des uvéites secondaires aux inhibiteurs de check-points et aux inhibiteurs de la voie MAP-kinase (inhibiteurs de BRAF et MEK) à partir des cas issus de la base nationale de pharmacovigilance

Les uvéites d’origine médicamenteuse sont rares et représentent environ 0,3 à 0,5 % des cas d’uvéites. Depuis les années 2010, les inhibiteurs de check-points (ICI) et les inhibiteurs de la voie MAP-kinase (MAPKi), comprenant les inhibiteurs de BRAF (BRAFi) et les inhibiteurs de MEK (MEKi), expliquent la grande majorité des déclarations d’uvéites médicamenteuses. Or, ces molécules sont souvent associées les unes avec les autres au cours de la prise en charge du mélanome. Mettre en évidence des différences sémiologiques entre les atteintes secondaires à ces différentes molécules pourrait apporter des arguments importants au clinicien en cas d’atteinte menaçant le pronostic visuel et nécessitant l’arrêt du traitement responsable. L’objectif principal de notre étude était donc de comparer la sémiologie des uvéites secondaires aux MAPKi (BRAFi/MEKi) et aux ICI grâce à une analyse de classification. Une étude rétrospective multicentrique a été conduite à partir des cas enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance française. Cette base est alimenté depuis 1985 après collecte, analyse et validation de chaque observation par les médecins et pharmaciens de chacun des 31 centres régionaux de pharmacovigilance. Nous avons inclus les cas imputés à au moins un ICI ou à au moins un MAPKi (BRAFi/MEKi) et dont l’effet était enregistré sous les termes « uvéite », « choroïdite », « rétinite », « choriorétinine », « iritis », « iridocyclite », « pars planite » ainsi que les termes faisant référence à des complications directes des uvéites tels que « vascularite rétinienne », « décollement séreux-rétinien (DSR) », « œdème maculaire », « œdème papillaire » ou « papillite ». Les cas pour lesquels au moins un ICI et un MAPKi étaient imputables en même temps ont été exclus. Nous avons ensuite réalisé une analyse de classification ascendante hiérarchique sur la base des données sémiologiques ophtalmologiques comprenant : la latéralité, la localisation du segment atteint (antérieur, intermédiaire, postérieur, panuvéite), la présence de signes particuliers au niveau du segment postérieur (œdème papillaire, œdème maculaire, vascularite rétinienne, décollement séreux-rétinien), et le délai d’apparition depuis le début du traitement. Au total, 113 patients répondaient aux critères d’inclusion, dont 46 cas secondaires à un ICI et 67 cas secondaires à un MAPKi (BRAFi et/ou MEKi). L’âge médian (IQR) était de 61 (54–70) années. Tous les cas secondaires à un BRAFi/MEKi étaient traités pour un mélanome alors que pour le groupe des cas secondaires aux ICI l’indication était un mélanome dans 61 % des cas et un cancer broncho-pulmonaire dans 17 % des cas. Dans le groupe des ICI, la classe thérapeutique la plus souvent suspecte était un anti-PD1 alors que dans le groupe des MAPKi, les deux classes (BRAFi et MEKi) étaient toutes les deux suspectes dans 62 % des cas. L’atteinte était bilatérale dans plus de 80 % des cas. On observait une atteinte du segment antérieur dans 38 % des cas, du segment intermédiaire dans 8,9 % des cas (le plus souvent associée à une atteinte postérieure), du segment postérieur dans 38 % des cas et une panuvéite dans 31 % des cas. L’atteinte était décrite comme granulomateuse dans 9,7 % des cas et synéchiante dans 18 % des cas. Il y avait plus souvent une vascularite rétinienne (8,7 % vs 1,5 %) et un œdème papillaire (20 % vs 1,5 %) en cas d’atteinte secondaire à un ICI qu’en cas d’atteinte secondaire à un MAPKi. Quatre groupes homogènes de patients ont été définis par l’analyse de classification. Le groupe 1 (n = 44) correspondait à des uvéites antérieures associées aux ICI et aux BRAFi avec un délai médian (IQR) de 75 (36–152) jours. Le groupe 2 (n = 25) correspondait à des panuvéites associées aux ICI et aux BRAFi avec un délai médian (IQR) de 88 (35–168) jours. Le groupe 3 (n = 11) correspondait à des uvéites postérieures avec manifestations inflammatoires importantes (hyalite, œdème maculaire, vascularite rétinienne, neuropathie optique) associées aux ICI avec un délai médian (IQR) de 153 (62–428) jours. Le groupe 4 (n = 33) correspondait à des DSR bilatéraux associées aux MEKi, sans aucun autre signe ophtalmologique et de survenue très précoce avec un délai médian (IQR) de 20 (5–45) jours. Les ICI induisent des uvéites antérieures, mais aussi des panuvéites et des uvéites postérieures qui sont toutes deux associées à de franches complications inflammatoires (œdème maculaire, neuropathie optique et vascularite rétinienne). Les BRAFi sont associés à la survenue d’uvéites antérieures, difficilement différentiables de celles induites par les ICI. On retrouve aussi des panuvéites associées aux BRAFi mais qui se compliquent rarement de vascularite rétinienne et de neuropathie optique, contrairement aux ICI. Enfin, les MEKi sont responsables de DSR de survenue très précoce après le début du traitement.