Le syndrome d’Alagille : physiopathologie et manifestations cliniques hépatiques

Le syndrome d’Alagille (ou paucité ductulaire syndromique) est une maladie autosomique dominante à pénétrance variable liée à une mutation du gène JAG1 (> 90 %), du gène NOTCH2 (3 à 5 %) ou à une cause inconnue (3 %). En effet, JAG1 et NOTCH2 jouent un rôle essentiel dans la voie de signalisation Notch qui participe à la différentiation cellulaire lors de l’embryogenèse. Ce syndrome associe une paucité des voies biliaires à des anomalies du développement d’autres organes. Il présente une incidence de 1/30–50 000 naissances. Par ailleurs, on note que les patients présentant une cholestase néonatale ont une évolution plus sévère que ceux avec une cholestase d’apparition tardive. Pour réaliser le diagnostic, il faut réunir 3 des 5 critères majeurs, à savoir : – une atteinte hépatique avec une cholestase, un ictère, un prurit (45 à 88 %), une hépatomégalie, des xanthomes voire une cirrhose biliaire selon l’avancement de la maladie. Elle est due à une paucité ductulaire retrouvée à la biopsie hépatique : il manque une voie biliaire interlobulaire dans au moins 50 % des espaces porte (10 EP au minimum) ; – des anomalies cardiovasculaires : une sténose artérielle pulmonaire périphérique, une tétralogie de Fallot, des anomalies septales, une coarctation de l’aorte ; – un faciès caractéristique : un front bombant, un hypertélorisme, un menton pointu, des yeux enfoncés ; – des troubles squelettiques : des vertèbres en ailes de papillon, une fragilité osseuse (fractures aisées) ; – des anomalies ophtalmologiques : un embryotoxon postérieur visualisé à la lampe à fente, un œdème papillaire vu au fond d’œil. Il se pose aujourd’hui la question d’un futur sixième critère incluant les anomalies rénales qui sont très fréquentes : l’acidose tubulaire, la mésangiolipidose glomérulaire, l’agénésie ou hypoplasie rénale, la polykystose rénale, l’insuffisance rénale et la sténose artérielle rénale. Enfin, le seul traitement curatif connu de l’atteinte hépatique est la transplantation hépatique (TH), dont l’indication est à discuter selon les bénéfices attendus (normalisation du flux biliaire, diminution du risque fracturaire, amélioration de la croissance) et les risques (augmentation de l’atteinte rénale, atteinte vasculaire, complications générales de la TH, contre-indication cardiaque ou vasculaire).