Différence de temps de survie moyen restreint pour évaluer un effet traitement dans un essai randomisé en cluster

Dans les essais randomisés contrôlés présentant un critère de jugement de type survie, le risque relatif instantané (ou hazard ratio - HR) est communément utilisé pour mesurer l'effet d'un traitement. Il s'agit d'un indicateur difficile à interpréter sur le plan clinique et ce d'autant plus si l'hypothèse de proportionnalité des risques n'est pas respectée. Dans une telle situation, d'autres indicateurs pourraient se révéler pertinents comme le temps de survie moyen restreint (ou « restricted mean survival time » - RMST). Défini comme l'espérance de vie de patients suivis jusqu'au temps t*, le RMST est estimé par l'aire sous la courbe de survie jusqu'à t*. Quantifié par une différence de RMST entre les bras intervention et contrôle, l'effet du traitement est alors facilement interprétable et correspond au gain d'espérance de vie obtenu grâce au traitement sur une durée de suivi t*. La littérature actuelle se concentre sur l'estimation du RMST en présence de données de survie indépendantes. A notre connaissance, aucune approche n'est recommandée dans le contexte des essais randomisés en clusters (ERC), dans lesquels des groupes d'individus (clusters) sont randomisés, induisant une corrélation entre la survie des sujets d'un même cluster. L'objectif de cette étude est de proposer et de comparer plusieurs approches d'estimation d'une différence de RMST dans le cadre des ERC. Nous avons étendu des méthodes d'estimation du RMST pour des données de survie indépendantes au cadre des ERC. Une première approche consiste à estimer le RMST comme l'aire sous la courbe de Kaplan-Meier (méthode 1). Le clustering a pu être pris en compte à l'aide d'une variance bootstrap adaptée (méthode 2). Une deuxième approche concerne la régression sur des pseudo-values. Cela consiste à calculer une pseudo observation pour chaque individu et à les considérer comme les variables réponses d'un modèle linéaire estimé à l'aide d’équations d'estimation généralisées (méthode 3). Le clustering est pris en compte par une variance robuste et une matrice de corrélation échangeable (méthode 4) ou indépendante (méthode 5). Nous avons comparé les cinq méthodes prenant (méthodes 2, 4 et 5) et ne prenant pas en compte (méthodes 1 et 3) le clustering à l'aide d'une étude de simulation. Plusieurs scénarios (nombre de clusters, taille des clusters, effet traitement, degré de clustering, taux de censure) ont été comparés à partir de 1000 jeux de données simulés. La variance de l'effet traitement était sous-estimée par les méthodes 1 et 3, ne prenant pas en compte le clustering, et ce d'autant plus que le degré de clustering était important. La sous-estimation de la variance entrainait une erreur de type I non contrôlée. Les méthodes 2, 4 et 5 estimaient bien la variance et l'erreur de type I était bien contrôlée sauf dans le cas où le nombre de clusters était faible (erreur de type I d'environ 15 %). Les trois méthodes prenant en compte le clustering avaient des performances similaires. Nous illustrons l'intérêt de telles approches à partir de données d'un ERC évaluant l'efficacité d'un programme d’éducation sur le contrôle de l'asthme dédié à la minorité ethnique d'Asie du Sud à Londres. Cette étude de simulation a montré que les méthodes étendues aux ERC avaient des bonnes performances statistiques. Ce travail ouvre la voie à une meilleure analyse des critères de jugement de type survie et à l'utilisation de la différence de RMST dans les ERC pour estimer l'effet d'un traitement. Essai randomisé en cluster; Survie; Temps de survie moyen restreint Les auteurs n'ont pas précisé leurs éventuels liens d'intérêts.