3个小分子拮抗剂与C-X-C型趋化因子受体4的构效关系

目的 探讨3个小分子拮抗剂(TN14003、T140、AMD3100)与C-X-C型趋化因子受体4(CXCR4)的构效关系,阐明它们的作用机制,为研发高效的抗骨关节炎药物奠定基础.方法 首先采用分子对接技术研究3个小分子拮抗剂与CXCR4的相互作用模式,然后通过细胞实验验证它们的拮抗效率.包括:①在蛋白质结构数据库(PDB)检索CXCR4晶体结构;②用ChemDraw15.0版软件构建3个小分子拮抗剂结构;③用GOLD5.2.2版软件对它们的作用模式进行分析并预估拮抗效率;④将第1代人骨关节炎软骨细胞随机分为A组、B组、C组、D组,其中A组、B组、C组分别加入TN14003、T140和AMD3100,D组作为对照组.加药干预第2,4天时,用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测4组培养基中基质金属蛋白酶13(MMP-13)含量,以验证它们的拮抗效率.结果 成功得出3个小分子拮抗剂的核心基团,预测它们的拮抗效率为:TN14003＞T140＞AMD3100.细胞实验提示,A组、B组、C组、D组培养基中MMP-13含量依次递增(P＜0.01),趋势与计算机预测结果一致.结论 分子对接技术可预测3个小分子拮抗剂的药效基团及作用机制;TN14003能更好地抑制骨关节炎软骨细胞分泌MMP-13,有望成为1个高效的抗骨关节炎药物.