新结构AMPA受体调节剂的抗疲劳活性研究

目的 发现以α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体为作用靶点的新结构抗疲劳活性分子.方法 对以l-(1,3-苯并二英-5-基羰基)-哌啶(1-BCP)为先导化合物设计合成的5种结构类型的6个新化合物,经核磁共振氢谱(1H-NMR)和高分辨质谱(HRMS)结构鉴定,通过软件将其结构与AMPA受体进行模拟对接,计算结合自由能;各给药组小鼠给药剂量0.2 mmol/kg,连续灌胃7 d,采用戊巴比妥钠催眠实验进行中枢兴奋性评价,采用小鼠负重游泳实验及游泳致疲劳小鼠血清尿素氮(BUN)、肝糖原(LG)和肌糖原(MG)含量测定,评价新化合物的抗疲劳活性.结果 与1-BCP相比,所设计的化合物与AMPA受体的结合自由能更低,化合物F5、F6可显著延长戊巴比妥钠诱导睡眠时间,减少睡眠持续时间,延长小鼠负重游泳时间,降低疲劳所致小鼠BUN含量、升高MG和LG含量,具有明显的促醒、抗疲劳活性.结论 保留1-BCP苯环上3,4-亚甲二氧基,将羰基通过电子等排置换为磺酰基,并用哌嗪环连接苯甲酰胺结构,由此设计出的化合物F5和F6具有显著的促醒和抗疲劳活性.