Implication de FGFR4 dans la physiopathologie de la fibrose pulmonaire idiopathique

Introduction Au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) les voies de signalisation du developpement telles que la voie des Fibroblast Growth Factors (FGF) sont reactivees. Le recepteur FGFR4 a ete suggere comme possible modulateur de la fibrogenese. L’invalidation de Fgfr4 favoriserait le developpement de la fibrose hepatique apres exposition au tetrachloride carbone chez la souris. Nous nous sommes interesses a l’implication de FGFR4 dans la fibrogenese pulmonaire. Methodes L’expression de FGFR4 a ete determinee dans des extraits de poumons totaux de FPI ou de temoins (Western blot, RT-PCR). Le developpement de la fibrose pulmonaire a ete evalue dans un modele murin apres injection intra-tracheale unique de bleomycine (40 μg) chez des souris Fgfr4 -/- et des souris Wild type (WT) littermates, et apres inhibition pharmacologique specifique de FGFR4 par l’inhibiteur Z chez des souris WT par rapport a un groupe controle recevant le solvant seul. L’inhibiteur Z a ete administre par gavage selon un modele preventif de J-1, veille de l’injection de bleomycine, a J14, et selon un modele therapeutique de J7 a J14. La morphologie pulmonaire, le contenu pulmonaire en hydroxyproline et l’expression en RT-PCR et Western blot de marqueurs de fibrose (collagene, fibronectine, l’α-actine du muscle lisse) ont ete evalues. Resultat L’expression de FGFR4 etait diminuee dans des extraits pulmonaires de patients FPI par rapport aux temoins, au niveau proteique et en ARNm. Les souris Fgfr4-/- ne presentaient pas de difference par rapport aux WT concernant le score de fibrose apres injection de bleomycine. Le niveau d’expression proteique du collagene etait diminue chez les souris Fgfr4-/-, cependant le contenu en hydroyproline n’etait pas modifie. Une augmentation de l’α-actine du muscle lisse etait observee au niveau proteique, sans difference significative pour la fibronectine. L’inhibition de FGFR4 par l’inhibiteur Z, n’induisait aucune difference phenotypique par rapport aux souris controles. Conclusion L’expression pulmonaire de FGFR4 etait diminuee au cours de la FPI. Cependant, l’invalidation de Fgfr4 et l’inhibition pharmacologique de FGFR4 ne modifiaient pas le developpement de la fibrose bleomycine-induite chez la souris. Ces donnees ne soutiennent pas l’hypothese d’une implication de FGFR4 dans la physiopathologie de la FPI.