Modulation de la SUMOylation et de l’inflammation intestinale par des métabolites bactériens du microbiote

Introduction et but de l’etude Les bacteries du microbiote intestinal secretent de nombreux composes pouvant soit moduler l’expression des proteines des cellules epitheliales de l’intestin, soit changer l’activite de ces proteines en interferant avec leurs modifications post-traductionnelles. Dans cette etude, nous avons etudie l’impact du microbiote sur la SUMOylation, une modification post-traductionnelle similaire a l’ubiquitination et jouant un role important dans l’homeostasie intestinale. La SUMOylation consiste en la fixation reversible d’un peptide nomme SUMO (pour Small Ubiquitin-like MOdifier) sur des proteines cibles. L’impact potentiel des bacteries du microbiote sur cette modification reste a l’heure actuelle inconnu. Materiel et methodes Deux lignees de cellules epitheliales de l’intestin (Caco-2 et T84) ont ete co-incubees in vitro avec divers metabolites bacteriens du microbiote. Nous avons evalue l’effet de ces metabolites, d’une part, sur le profil global de SUMOylation des cellules intestinales et sur l’expression des enzymes de la machinerie de SUMOylation, et d’autre part, sur la reponse inflammatoire de ces cellules en quantifiant l’expression de cytokines pro-inflammatoires et la translocation nucleaire du facteur NF-kB. Resultats et analyse statistique Nous avons identifie deux metabolites bacteriens induisant une augmentation significative de la SUMOylation des proteines intestinales dans les lignees cellulaires Caco-2 et T84. Ces metabolites induisent une inactivation des deSUMOylases (des enzymes impliquees dans la deconjugaison de SUMO), ce qui perturbe l’equilibre dynamique SUMOylation/deSUMOylation dans les cellules intestinales. Nous avons pu montrer que l’hyperSUMOylation induite par ces metabolites bacteriens etait bloquee par differents inhibiteurs du stress oxydatif. L’activite des deSUMOylases etant sensible a l’equilibre redox de la cellule, ceci indique que l’inactivation des deSUMOylases est probablement due a un stress oxydatif induit par ces metabolites bacteriens. Afin de determiner les consequences fonctionnelles de cette hyperSUMOylation, nous nous sommes focalises sur la voie de signalisation NF-kB, qui joue un role essentiel dans l’inflammation, et qui est connue pour etre regulee par la SUMOylation. Nous avons pu montrer que ces metabolites bacteriens bloquent la translocation nucleaire du facteur NF-kB en reponse au TNFalpha et l’expression de cytokines pro-inflammatoires comme l’IL8. Ceci suggere une inactivation de la voie NF-kB et donc un effet potentiellement anti-inflammatoire de ces metabolites. Conclusion Nos travaux montrent pour la premiere fois que des metabolites produits par les bacteries du microbiote intestinal peuvent reguler la SUMOylation des proteines des cellules epitheliales intestinales via une probable modulation du stress oxydant. Ce nouveau mecanisme de regulation de la physiologie intestinale par le microbiote ouvre la voie a une potentielle utilisation de ces metabolites, seuls ou associes a des nutriments modulant le stress oxydant, dans le traitement de l’inflammation intestinale.