Réactions systémiques sévères sous bithérapie ciblée dans le mélanome : surdosage en inhibiteur de BRAF ?

Des cas de réactions systémiques sévères avec atteinte d’organe sous association anti-BRAF et anti-MEK (bithérapie ciblée) ont été décrits chez des patients traités pour un mélanome métastatique, dans la majorité des cas après une première ligne par immunothérapie (IT). Il a récemment été suggéré qu’il s’agirait de syndrome d’activation macrophagique ou d’un syndrome de relargage cytokinique. Les anti-BRAF (BRAFi) présentent des caractéristiques pharmacocinétiques à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-individus. L’objectif de cette étude était de rechercher l’implication de facteurs pharmacologiques pouvant expliquer ces réactions. Recueil des critères cliniques, biologiques et prélèvement sanguin pour dosage pharmacologique et pharmacogénétique chez tous les patients traités par BRAFi dans le cadre d’une bithérapie ciblée (TC), présentant une réaction systémique sévère nécessitant une hospitalisation. Pour chaque cas, un témoin apparié sur l’âge, le sexe et la séquence thérapeutique (TC en première ligne ou après IT) était analysé en parallèle. Trois hommes et une femme étaient inclus, âgés de 31 à 79 ans ; 3 témoins ont été inclus. Trois cas étaient sous dabrafénib et tramétinib et un sous vémurafénib et cobimétinib, dont deux en première ligne ; les 2 autres après un traitement par IT. Le délai de survenue des symptômes variait de 8 à 15 jours après l’introduction. Tous les patients présentaient une altération de l’état général, un syndrome inflammatoire et une cytolyse hépatique. Trois patients sur 4 avaient de la fièvre, une éruption cutanée et une thrombopénie. Un surdosage en BRAFi était observé dans 2 cas sur 4 (dabrafénib à 18 et 5N), et chez aucun témoin. Un cas n’avait pas de dosage disponible. Seul un cas était surdosé en anti-MEK. Tous les cas et les témoins avaient un métabolisme normal pour le CYP3A4 et le CYP2C8, mais 3 cas avaient un métabolisme diminué pour le CYP2D6, contre seulement 1 témoin. Chez 2 de nos patients, nous avons constaté un taux de BRAFi bien supérieur au seuil toxique, ce qui est un argument fort en faveur du rôle du surdosage dans la survenue des réactions systémiques sévères. De plus, il n’y a pas eu de récidive lors de la réintroduction à dose plus faible ou le switch avec une autre TC. Cependant, sur l’ensemble des dosages en BRAFi réalisés au CHU de Bordeaux (91 patients), 17 avaient un taux de BRAFi compris entre 3 et 54 N, dont nos 4 patients. Il ne semble donc pas exister de seuil de toxicité « majeure ». Cela suggère que d’autres facteurs, encore à déterminer, entrent en jeu. Ainsi, un surdosage en BRAFi peut être une piste à explorer sur un nombre de sujets plus important. En cas de réaction systémique sévère sous BRAFi, un dosage pharmacologique semble utile. En cas de surdosage en BRAFi, une réintroduction à dose réduite paraît possible, ou un changement de bithérapie ciblée.