Évaluation préclinique de la tolérance rénale suite à l’administration par voie systémique et par inhalation de cisplatine dans un modèle murin de cancer pulmonaire

Introduction Malgré les progrès en immunothérapie et en thérapies ciblées, la chimiothérapie intraveineuse à base de cisplatine (CIS-IV) demeure le pilier central dans le traitement du cancer pulmonaire. Son administration est limitée par la néphrotoxicité dose-dépendante et cumulative, imposant des phases d’interruption de traitement durant lesquelles la fonction rénale se rétablit mais qui favorise la repopulation tumorale. Description Une formulation à libération contrôlée et soutenue de cisplatine sous forme de poudre sèche pour inhalation (CIS-PSI) a été élaborée afin d’être administrée pendant les phases d’interruption et augmenter l’exposition de la tumeur au traitement. Cette stratégie a démontré son efficacité sur un modèle murin de cancer du poumon [1] mais n’est envisageable que si elle n’entraîne pas une néphrotoxicité accrue. Le but de notre travail a été :– d’évaluer l’atteinte rénale aiguë (ARA) chez la souris suite à l’administration répétée des monothérapies (CIS-PSI, CIS-IV) ;– d’optimiser leurs combinaisons (doses et jours d’administration). Méthodes Un modèle d’ARA a été généré chez la souris et documenté à l’aide d’une cinétique de biomarqueurs sériques précoces (NGAL, cystatine C vs créatinine) (Fig. 1). Ensuite, les monothérapies ainsi que les combinaisons ont été évaluées en phase aiguë et après 1 semaine pour estimer l’intensité de l’ARA et sa réversibilité aux niveaux sérique et histologique. Résultats Contrairement au CIS-IV, l’administration répétée du CIS-PSI n’a pas induit d’ARA, une libération prolongée du CIS ayant permis d’éviter toute augmentation du CMAX plasmatique. Des signes d’ARA ont été observés dès que CIS-IV et CIS-PSI étaient combinés à leurs doses maximales tolérées. En réduisant la dose du CIS-IV de 25 % et en séparant les administrations de CIS-PSI de 24h, la survenue d’ARA a pu être évitée. Conclusion Une approche rigoureuse de toxicologie préclinique a permis d’optimiser une chimiothérapie originale combinant le CIS-PSI au CIS-IV conventionnel, évitant ainsi la survenue d’une ARA délétère.