Analyse moléculaire de variants naturels rares du récepteur de la LH : retentissement chez les filles

Contexte Les gonadotrophines et leurs recepteurs, qui appartiennent a la famille des recepteurs couples aux proteines G, jouent un role majeur dans la puberte et la reproduction. Apres liaison a leurs ligands respectifs, ces recepteurs activent la voie canonique Gs/Adenylate Cyclase/AMPc/PKA. Des mutations activatrices rares du recepteur de la LH (LHCGR) causent une forme familiale de puberte precoce decrite seulement chez les garcons. Pour la premiere fois, nous avons decouvert une mutation activatrice de LHCGR chez une patiente presentant une hyperandrogenie severe post-pubertaire et une anovulation. L’objectif de notre etude est de comprendre pourquoi et comment cette mutation activatrice est responsable de l’apparition du phenotype chez cette femme. Methodes Une etude fonctionnelle comparative de toutes les mutations activatrices naturelles publiees du LHCGR identifiees chez des garcons atteints de puberte precoce et sans phenotype chez les filles porteuses a ete realisee : analyse de la voie AMPc par essai transcriptionnel, dosage AMPc et analyse des voies MAP-kinase et arrestines par Western-blot. Resultats L’activite AMPc pour les six variants du LHCGR testes est tres comparable. En revanche, de grandes differences sont observees sur l’activite de la voie des MAP kinases. Une evaluation plus fine de ces 2 voies de signalisation, en cours, pourrait donc expliquer cette dichotomie phenotypique. Discussion Pour la premiere fois, nous avons compare sur un meme systeme les activites constitutives de plusieurs variants naturels du LHCGR publiees afin de mieux comprendre le retentissement phenotypique de la mutation originale portee par notre patiente.