Beute für das Proteasom: Gezielter Proteinabbau aus medizinalchemischer Perspektive

Der gezielte Proteinabbau (targeted protein degradation, TPD), die Fähigkeit, das Schicksal eines Proteins durch Auslösen seines Abbaus auf hoch selektive und effiziente Weise kontrollieren zu können, hat in den letzten Jahrzehnten für ein enormes Interesse in der chemischen Biologie und der Wirkstoffentwicklung gesorgt. Führende Konzepte im TPD‐Gebiet sind der niedermolekular‐induzierte Proteinabbau mittels “Molekularer Kleber” (molecular glue) und PROTACs (proteolysis targeting chimeras), die den Weg für die Erweiterung des wirkstofftauglichen (druggable) Strukturraums ebnen und ein neues Paradigma der Wirkstoffentwicklung erschaffen haben. Zudem wurde eine Fülle neuer Techniken entwickelt, um die zellulären Proteinlevel zu modulieren und zu kontrollieren, was ein besseres Verständnis der Proteinfunktionen sowie die Erkennung und Verifizierung neuer therapeutischer Targets ermöglicht. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über chemisch‐biologische Techniken zur Induktion von TPD. Er erläutert die Stärken und Schwächen dieser Methoden im Kontext der Wirkstoffentwicklung und erörtert ihr zukünftiges Potenzial aus der Perspektive eines Medizinalchemikers.