阿托伐他汀的肝毒性机制研究

目的 研究阿托伐他汀肝毒性损伤作用及机制.方法 将24只Wistar han雄鼠分为对照组和阿托伐他汀低(68.5mg/kg)、高剂量组(205.5 mg/kg),按照10 mL/kg的药液体积给药,溶媒对照组ig等体积5％ CMC-Na,连续ig 28 d.检测血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)和血肌酐(CRE)的含量,HE染色观察肝组织病理.在体外,HepG2细胞经传代培养后,给予阿托伐他汀干预24 h,检测细胞存活率,丙二醛(MDA)水平、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及线粒体膜电位.结果 与对照组比较,阿托伐他汀高剂量组大鼠肝细胞弥漫性肿胀,核分裂多见,部分肝细胞极性消失,排列紊乱(P＜0.05).与对照组比较,阿托伐他汀高剂量组给药后血清中ALT和AST显著升高(P＜0.05、0.01).在体外,与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500 μmol/L能明显抑制细胞存活率(P＜0.05、0.001).与对照组比较,阿托伐他汀500 μmol/L HepG2细胞MDA含量明显升高(P＜0.01).与对照组比较,阿托伐他汀125 μmol/L能使Na+-K+-ATP酶活性增强,500 μmol/L使Na+-K+-ATP酶活性降低(P＜0.001).与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500 μmol/L均能使能使Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低(P＜0.01,0.001).与对照组比较,阿托伐他汀125、250、500 μmol/L均能降低线粒体膜电位(P＜0.001).结论 阿托伐他汀高剂量可导致肝组织损伤,其毒性作用通过破坏细胞的线粒体膜电位,抑制Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,细胞膜脂质过氧化,从而破坏细胞内微环境的平衡,导致细胞凋亡和坏死.