新一代抗癫痫药对新生大鼠脑发育的影响

目的 探讨新一代抗癫痫药一次性单药或联合苯巴比妥(PB)用药对新生大鼠脑发育的影响.方法 将健康清洁级7日龄Wistar大鼠270只随机分为对照组、奥卡西平(OXC)30组、OXC60组、托吡酯(TPM)组、左乙拉西坦(LEV)组、PB组、PB+OXC30组、PB+TPM组和PB+LEV组,每组30只.OXC30组、OXC60组、TPM组、LEV组和PB组大鼠分别灌胃OXC 187.5 mg·kg-1、OXC 375.0 mg·kg-1、TPM 62.5 mg·kg-1、LEV 375.0 mg·kg-1、PB 62.5 mg·kg-1;PB+OXC30组、PB+TPM组和PB+LEV组大鼠均腹腔注射PB 62.5 mg·kg-1,4 h后,再分别灌胃OXC 187.5 mg·kg-1、TPM 62.5 mg·kg-1、LEV 375.0 mg·kg-1;对照组大鼠腹腔注射生理盐水0.1 mL.每组取10只大鼠测给药前后体质量及给药后脑质量;给药后24 h,每组取10只大鼠采用苏木精-伊红(HE)、尼氏染色观察大鼠脑组织病理学改变;给药后16 d,每组取10只大鼠行Morris水迷宫试验检测大鼠学习记忆能力;水迷宫试验结束后次日处死大鼠,取脑组织观察病理学改变,并进行颞叶皮层及海马下托复合体神经细胞计数.结果 用药前各组大鼠体质量比较差异无统计学意义(P﹥0.05);给药后24 h,OXC60组、PB+OXC30组、PB+TPM组、PB+LEV组及PB组大鼠体质量均低于对照组(P﹤0.05);OXC30组、TPM组、LEV组与对照组大鼠体质量比较差异无统计学意义(P﹥0.05).PB+OXC30组、PB+TPM组、PB+LEV组与PB组大鼠体质量比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).OXC60组、PB+OXC30组大鼠脑质量显著低于对照组(P﹤0.05);其余各给药组大鼠脑质量与对照组比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).PB+OXC30组、PB+TPM组、PB+LEV组大鼠脑质量与PB组比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).给药后24 h,HE染色可见,各给药组大鼠脑组织颞叶皮层结构未见明显异常.OXC60组、PB组、PB+OXC30组、PB+TPM组及PB+LEV组大鼠脑组织海马下托复合体出现部分细胞核固缩、深染,核周空泡,细胞皱缩等病理学改变,且PB+OXC30组病变严重程度明显大于PB组;OXC30、TPM、LEV组大鼠脑组织海马下托均未见明显病理改变.尼氏染色显示,OXC60组、PB+OXC30组、PB+TPM组及PB+LEV组大鼠脑组织颞叶皮层少数神经细胞尼氏小体减少,部分溶解消失;OXC60组和PB组大鼠海马下托可见尼氏小体减少,部分溶解.给药后23 d,PB+OXC30组大鼠脑组织颞叶皮层可见退行性红色神经细胞明显增多;PB+TPM组、PB+LEV组及OXC60组大鼠脑组织病理学改变有所恢复.OXC60组和PB+OXC30组大鼠穿越平台次数少于对照组(P﹤0.05).OXC30组、TPM组、LEV组、PB组、PB+TPM组和PB+LEV组与对照组大鼠穿越平台次数比较差异无统计学意义(P﹥0.05);PB+OXC30组、PB+TPM组和PB+LEV组与PB组大鼠穿越平台次数比较差异无统计学意义(P﹥0.05).第1、2、3、4天,各给药组与对照组大鼠寻台潜伏期比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).PB+OXC30组大鼠第5天寻台潜伏期长于对照组(P﹤0.05),其余各给药组与对照组大鼠第5天寻台潜伏期比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).第1、2、3、4、5天,PB+OXC30组、PB+TPM组、PB+LEV组与PB组大鼠寻台潜伏期比较差异无统计学意义(P﹥0.05).各给药组与对照组大鼠颞叶皮层神经细胞计数比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).PB+OXC30组大鼠海马下托区神经细胞计数少于对照组(P﹤0.05),其余各组大鼠海马下托区神经细胞计数与对照组比较差异均无统计学意义(P﹥0.05).PB+OXC30组、PB+TPM组、PB+LEV组与PB组大鼠海马下托区神经细胞计数比较差异无统计学意义(P﹥0.05).结论一次性使用375.0 mg·kg-1 OXC可导致新生健康大鼠急性期脑损伤和远期空间记忆能力稍减弱;较低剂量(187.5 mg·kg-1)的OXC不会引起发育未成熟脑出现明显损伤,但却能明显加重PB引起的脑损伤,且遗留持久性脑损伤和记忆功能障碍;抢救剂量的LEV(375.0 mg·kg-1)和TPM(62.5 mg·kg-1)不存在脑损伤危险,也不加重PB引起的损伤.