Role of P450 in hepatotoxicity and proliferation in bile duct induced by exposure to 1,2-dichloropropane in mice

【目的】 中期皮膚発がん性試験は投与局所(皮膚)における発がん性評価を目的とし、従来の長期発がん性試験と比べ、使用動物の削減(Reduction)、 大幅な試験期間の短縮などのメリットがある。近年では従来医薬品の塗布剤や貼付剤への剤型変更、新製剤または効能追加などによる 製品寿命(LCM)の延長戦略により、投与局所(皮膚)の発がん性評価が可能な中期皮膚発がん性試験が用いられている。 昨年、中期皮膚発がん性試験で用いるICR系マウスのIGS(International Genetic Standard)生産システムへの移行に伴い、同試験におい て使用している非IGSマウスとの皮膚腫瘤発生に対する感受性の影響について発表した(第42回日本毒性学会学術年会)。今回は雌雄の IGSマウスを用いて皮膚腫瘤発生に対する雌雄差について検討した。 【方法】 動物は7週齢の雌雄IGSマウス(Crl:CD1(ICR);日本チャールス・リバー株式会社)を用い、全動物の背部被毛を約2×4 cmの広さで剪毛し た後、イニシエーション処置として7,12-Dimethylbenz[a]anthracene(DMBA)を100 μg/100 μLの用量で単回経皮投与した。 その1週後より、雌雄各20匹に陽性対照物質である12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) を4 μg/200 μLの用量で週2回、19週間 経皮投与した(TPA投与群)。また、イニシエーション処置1週間後より雌雄各20匹にアセトンを19週間反復経皮投与する群を設けた(陰 性対照群)。 投与期間中は発生した皮膚腫瘤を経時的にカウントし、各群における腫瘤発生率及び平均腫瘤発生個数を算出した。 【結果・まとめ】 TPA投与群では、雌雄共に実験7週時より腫瘤の発生がみられ、発生率は実験18週時に100%に達し、腫瘤の発生時期並びに発生率に違 いはみられなかった。また、投与終了時におけるマウス1匹当たりの平均腫瘤発生個数は雄で20.0個、雌で18.8個であった。なお、陰性 対照群に腫瘤の発生はみられなかった。 現在、背部皮膚に発生した腫瘤の病理組織学的検査を進めており、その結果とあわせてIGSマウスの皮膚腫瘤発生に対する雌雄差に ついて報告する。 P-245 1,2-ジクロロプロパン暴露マウスの肝毒性と胆管細胞の増殖における P450の役割