Immunothérapie préventive par MEDI6389, combinaison d’anticorps monoclonaux anti-alpha-toxine (AT), leucocidine de Panton-Valentine (PVL) et ED (LukED), gamma-hémolysine (HlgABC) et clumping facteur A (ClfA) dans un modèle lapin d’infection de prothèse articulaire à SARM USA300

Introduction L’utilisation d’anticorps monoclonaux (AcM) ciblant des facteurs de virulence de S. aureus pourrait representer une strategie preventive innovante des infections de prothese articulaire (IPA). Nous evaluons ici l’utilisation preventive de MEDI6389 dans un modele lapin d’IPA a SARM USA300. Materiels et methodes Des lapins blancs de Nouvelle-Zelande (2–2,8 kg) ont ete randomises pour recevoir une injection intraveineuse de 30 mg/kg d’immunoglobulines polyvalentes (IgIV, n = 13, controles) ou de 90 mg/kg de MEDI6389 (soit 30 mg/kg de chaque AcM, n = 13) 12 h avant infection. Une vis cimentee et une rondelle de polyethylene etaient placees en intra-articulaire dans le condyle femoral externe sous anesthesie generale apres arthrotomie. Apres suture de la capsule et des plans musculo-cutanes, 300 μL d’un inoculum standardise contenant 5 × 106 CFU d’une souche de SARM USA300 etaient injectes en intra-articulaire. Apres 8 jours, les lapins etaient euthanasies et l’articulation du genou recuperee pour analyses bacteriologiques (compte bacterien synovial, numeration des bacteries adherees au materiel apres sonication) et histologique (anatomopathologie conventionnelle et microscopie electronique a transmission [MET] pour analyse des polynucleaires neutrophiles [PNN]). Les observations faites sur les PNN in vivo ont ete confirmees in vitro par analyse en MET de PNN humains exposes aux toxines purifiees PVL, LukED, HlgAB ou HlgCB sans ou avec l’AcM correspondant. Le modele a ete approuve par le comite d’ethique veterinaire de notre institution. Resultats En comparaison au groupe controle, la quantite moyenne de pus (1,7 ± 1,8 vs 3,1 ± 1,2 g, p = 0,026) et le nombre de bacteries intrasynoviales (5,9 ± 1,5 vs 7,2 ± 1,4 log10 UFC, p = 0,031) et adherees a la vis (2,7 ± 1,5 vs 4,1 ± 1,6 log10 UFC, p = 0,035) etaient diminues chez les animaux ayant recu une prevention par MEDI6389. L’examen histologique conventionnel a montre une reduction marquee de l’aspect de synovite chez les animaux traites. En MET, le nombre de PNN alteres, arrondis, sans granules et avec noyau condense etait egalement significativement diminue (p = 0,002). Cet aspect pathologique des PNN classiquement associe aux leucocidines a ete confirme apres traitement ex vivo de PNN humains par PVL, LukED, HlgAB ou HlgCB purifiees, dont l’effet cytopathogene etait prevenu in vitro par incubation avec chacun des AcM. Conclusion Le ciblage specifique de l’AT, la PVL, LukED, Hlg ABC et le ClfA par administration preventive de MEDI6389 permet une reduction de l’inflammation locale et de la charge bacterienne dans ce modele lapin d’IPA a SARM USA300.