Identification d’une mutation constitutionnelle du gène KAT6B prédisposant au mélanome et au cancer du sein : un nouveau syndrome ?

Introduction La plupart des melanomes sont porteurs d’un grand nombre de mutations, parmi lesquelles il n’est pas aise de distinguer les mutations passageres des mutations oncogeniques pilotes. Pour mettre en evidence de nouvelles mutations oncogeniques ciblables dans les melanomes, nous avons propose la realisation d’un mini-exome a des patients jeunes atteints de melanome en cas de contexte evocateur de predisposition familiale aux cancers quand les recherches prealables de mutations germinales d’oncogenes classiques s’etaient revelees negatives. Materiel et methodes Un mini-exome incluant 4816 genes a ete realise sur ADN germinal. Les tests cellulaires fonctionnels de perte de fonction ont ete realises par transfection de siRNA et/ou de plasmides mutes ou sauvages de KAT6B sur lignees cellulaires. L’expression des genes regules par KAT6B (BRM, Bax et p21) a ete mesuree par RTqPCR. Observations Chez une patiente de 23 ans avec un melanome ayant de multiples antecedents familiaux de cancers cote maternel, les recherches oncogenetiques classiques etaient negatives. L’exome medical a identifie une mutation heterozygote jamais decrite T931 M du gene KAT6B, codant pour l’histone 3 lysine acetyl transferase, mutation tres fortement pathogene selon les algorithmes predictifs. Parmi 7 apparentes, 4/7 etaient porteurs de cette mutation, chacun d’eux ayant eu au moins un cancer. Les 3/7 autres apparentes n’etaient pas porteurs et n’ont pas d’antecedent de cancer a ce jour. Resultats Lors des tests fonctionnels, l’extinction de KAT6B conduit a une diminution l’expression du gene suppresseur de tumeur BRM. En presence d’un stress genotoxique (UV), les cellules transfectees avec le plasmide mute KAT6B T931 M presentent un defaut d’induction d’expression de Bax et de p21 dont l’expression augmente classiquement de maniere p53-dependante, en reponse a l’acetylation de la lysine 120 de p53 sous UV. Discussion La proteine KAT6B acetyle les lysines 4, 9, 14, 23 de l’histone H3 ainsi que la lysine 120 de p53. Elle joue un role important dans l’epigenetique des cancers et l’activation de la voie des MAPK. La threonine 931 se situe dans l’helice alpha 5 du domaine catalytique acetyltransferase, dont la sequence est commune a toutes les proteines de la famille histone-acetyltransferase MYST. Cet acide amine est hautement conserve entre les especes. D’apres l’homologie de sequence entre KAT6B/KAT6A, la mutation T931 M pourrait alterer l’interaction de la threonine 931 avec la valine 909 du domaine de liaison a l’acetylCoA de KAT6B et causer un defaut d’acetylation de l’histone H3 ou de p53. Cela modifierait la transcription des genes dont l’expression depend de l’histone H3 et favoriserait ainsi l’oncogenese. Conclusion Au total, ces donnees suggerent que KAT6B est un bon candidat pour expliquer la survenue de cancers precoces dans cette famille et pourrait ouvrir la voie vers de nouvelles therapies ciblees.