Mosaïsme dans la polykystose rénale autosomique dominante : description de 10 cas et implications en pratique clinique

Introduction La PKRAD est marquee par une forte variabilite en terme d’âge de survenue de l’insuffisance renale terminale (IRT). Chez 7 a 10 % des patients, l’etude genetique ne permet pas d’identifier la mutation en cause. La survenue de mutations du gene PKD1  de novo au stade embryonnaire precoce, ou mosaisme, a ete rapportee dans la litterature chez 5 individus a ce jour, phenomene probablement sous-estime car difficile a mettre en evidence dans l’ADN leucocytaire par les techniques de sequencage traditionnel. Patients/Materiels et methodes Nous avons analyse les genes PKD1 , PKD2 , GANA B, DNAJB11 , UMOD , PKHD1 , SEC63  et PRKCSH par sequencage de nouvelle generation (SNG) (Nimblegen, Roche) chez 170 individus PKD1  et PKD2  negatifs. Observation/Resultats Nous avons identifie 10 patients âges de 36 a 74 ans, presentant des mutations mosaiques, toutes aux depens de PKD1 (8 mutations troncantes, 2 non-troncantes), avec des frequences alleliques variant de 5 a 15 % dans l’ADN leucocytaire. La PKRAD survenait de novo chez tous les patients identifies, avec un phenotype renal peu severe dans la majorite des cas (une seule patiente, porteuse d’une mutation troncante de PKD1 , avait atteint l’IRT a 63 ans). Une asymetrie marquee de la taille des reins (rein droit 12 cm, rein gauche 18 cm), ou une polykystose hepatique severe contrastant avec une atteinte renale minime etait rapportee chez deux patientes porteuses de mutations troncantes de PKD1 , suggerant des niveaux tissulaires heterogenes de presence des mutations identifiees. Lorsque les enfants des propositus identifies etaient atteints de PKRAD (mutation presente dans 50 % des alleles), la presentation clinique etait plus typique et l’atteinte renale plus severe que chez le parent mosaique. Nous rapportons entre autre le cas d’une patiente de 36 ans, presentant 10 kystes renaux bilateraux et des reins de taille normale, chez qui le diagnostic de PKRAD a ete porte a l’occasion d’une etude familiale (decouverte chez son fils de 5 ans de kystes renaux bilateraux). La mutation c.9163_9168dupCTCTTC a ete identifiee par SNG a un niveau de 9 %. En sequencage traditionnel, la mutation n’etait pas detectable dans l’ADN leucocytaire mais retrouvee dans l’ADN salivaire. Le variant en cause etait confirme chez son fils et present de facon equilibree. Discussion/Conclusion Un mosaicisme PKD1 (ou PKD2) peut etre evoque chez des patients presentant une PKRAD de novo, souvent peu severe, ou de presentation radiologique atypique (asymetrie renale). L’incidence de ces cas est probablement sous-estimee, le SNG permet desormais d’en etablir le diagnostic avec des implications importantes en terme de conseil genetique et d’evaluation pronostique.