Perte de sel dans les blocs en 21-hydroxylase : les précurseurs stéroïdiens et les métabolites mineurs aggravent la symptomatologie

L’hyperplasie congenitale des surrenales (HCS) est une maladie autosomique recessive grave due principalement a un deficit en 21-hydroxylase et responsable d’une insuffisance surrenalienne avec defaut de secretion de cortisol et d’aldosterone. L’HCS peut etre decelee par une virilisation chez la petite fille et une perte de sel inconstante signant l’atteinte de la voie mineralocorticoide. Le profil steroidomique plasmatique de patients atteints d’HCS, quantifie pour la premiere fois par LC-MS/MS, montre une augmentation considerable de 17-hydroxyprogesterone (17OHP) mais aussi des derives 11-hydroxyles, 21-desoxycortisol (21DF) et 21-desoxycorticosterone (21DB), pouvant atteindre des concentrations micromolaires. Afin d’explorer les consequences fonctionnelles de l’accumulation de ces steroides precurseurs sur la signalisation mineralocorticoide, nous avons teste in vitro dans des cellules renales humaines, leurs activites sur le recepteur mineralocorticoide humain (MR) par l’etude d’un gene rapporteur et l’analyse de l’expression de ses genes cibles endogenes ( αEnaC , Gilz , Sgk1 ). Nous montrons que le 21DF et la 21DB exercent des effets antagonistes marques sur le MR mais avec une activite agoniste partielle (ED 50 ≈ 200 et 10nM, respectivement, vs. 0,1nM pour l’aldosterone). La 17OHP est un puissant antagoniste du MR (IC 50 ≈ 100nM). Tous repriment l’expression aldosterone-induite des genes impliques dans le transport de sodium, expliquant l’aggravation de la perte sodee dans les HCS non controlees. Le caractere antagoniste de ces molecules a ete explicite par leur modelisation structurale dans la cavite de liaison du MR. Nos resultats originaux soulignent l’interet d’etablir le profil steroidomique pour une meilleure prise en charge des deficits enzymatiques surrenaliens.