Stratégie permettant la prise en compte d’évènements intercurrents dans l’évaluation d’un essai clinique en oncologie digestive

Introduction Dans les essais randomises, l’analyse principale repose sur une comparaison non ajustee du critere de jugement en l’absence de desequilibre entre les groupes. Si cette analyse a tout son interet dans les comparaisons a court terme, elle devient moins fiable a moyen et long terme du fait d’evenements intercurrents (lie ou non a la maladie etudiee) ; ces evenements peuvent faire apparaitre des desequilibres entre les groupes, generateur de confusion pour l’association etudiee. La variabilite de la dose recue, liee ou non a ces evenements, peut egalement moduler l’impact du traitement et faire emerger un effet seuil. L’objectif de cette etude est de proposer une strategie permettant de tenir compte de ces elements afin de mieux comprendre l’effet d’un traitement dans le contexte d’un essai clinique. Methodes Les donnees sont issues de l’essai PRODIGE9, qui visait a evaluer l’efficacite du maintien du bevacizumab pendant les intervalles libres de chimiotherapie durant la premiere ligne de traitement de patients atteints d’un cancer du colon de stade IV. Pour cette etude ancillaire, deux analyses separees ont ete conduites en plus des analyses prevues au protocole. La premiere avait pour objectif d’evaluer l’effet de la dose cumulee du bevacizumab (DC-beva) a la fois sur la survie globale et sur la survie sans progression ; cette analyse reposait sur l’utilisation d’un modele de Fine et Gray incluant la DC-beva en tant que variable dependant du temps. La seconde avait pour objectif d’evaluer l’effet remanent de la DC-beva sur la survie apres la fin du traitement au protocole, considere comme le temps d’origine ; cette deuxieme analyse s’appuyait sur un modele flexible permettant la prise en compte conjointe d’effets non log-lineaires et non proportionnels. Resultats Parmi les 494 patients inclus dans l’essai, 488 patients ont pu etre pris en compte dans la premiere analyse (400 progressions et 77 deces sans progression) et 470 dans la seconde (359 deces a 18 mois du temps d’origine). Plus de 25 % des arrets du traitement au protocole etaient la consequence d’une decision de l’investigateur, non rattachee directement a une raison clinique. Le maintien du bevacizumab sans tenir compte de la dose recue n’avait pas d’impact sur la survie sans progression et sur la survie globale. Les resultats preliminaires du modele de Fine et Gray etait en faveur d’un effet protecteur contre le risque de progression de la DC-beva pendant les six premiers mois post-randomisation, mais non log-lineaire ; l’effet au-dela de six mois reste protecteur mais sans caractere non log-lineaire (HR = 0,81 ; IC95 % [0,75–0,89]). Pour ce qui concerne le deces, le modele de Fine et Gray revelait egalement un effet protecteur de la DC-beva (HR = 0,74 ; IC95 % [0,65–0,84]). L’analyse de la remanence de l’effet de la DC-beva apres la fin du traitement protocolaire par modele flexible n’a pas mis en evidence d’ecart a la proportionnalite des risques mais un effet protecteur non log-lineaire sur la survie. Conclusion L’absence de difference observee dans l’analyse principale de l’essai PRODIGE9 peut etre la consequence directe de nombreux facteurs. En s’interessant a l’effet de la dose plutot qu’a l’effet groupe de randomisation il est possible d’analyser finement l’impact du traitement en fonction du temps. La perte du benefice de la randomisation limite cependant les conclusions de ces analyses. Ils permettent neanmoins de generer des hypotheses cliniques pertinentes.