Les interactions entre la buprénorphine et les benzodiazépines favorisent une toxicité aiguë et une dépendance prolongée aux opioïdes chez les rongeurs

Objectifs Montrer que les nombreuses interactions pharmacodynamiques induites entre la buprenorphine (BPN) et les benzodiazepines (BZD) entrainent des modifications durables de la radio-liaison (« binding ») des recepteurs opioides μ et des BZD et parallelement des modifications comportementales associees, ce qui explique la poursuite d’une demande de ces medicaments. Contexte et acquis anterieurs La BPN est un opiace de haute affinite avec agonisme partiel μ et des proprietes antagonistes delta et kappa. La forme a haut dosage (BPN-HD) est le traitement de substitution aux opiaces le plus prescrit en France depuis 1996 malgre de nombreux abus avec les benzodiazepines (BZD) et surtout le clorazepate (CRZ). Depuis 2005 nous avons decrit : (i) chez les rats, des administrations aigues ou chroniques de BPN + CRZ ont induit de fortes modifications du « binding » μ avec une reduction de la « down-regulation » et de fortes pertes d’affinite avec le CRZ, ce qui permet le maintien d’un effet a doses importantes. Inversement, les recepteurs delta et kappa ont peu fluctue ; (ii) chez les souris, la BPN induit des effets anxiogenes qui sont inverses par CRZ d’une maniere dose dependante ; (iii) le test de « preference de place » (PP) — qui demontre une pulsion de consommation – montre que la BPN seule n’entraine pas de PP mais que toute association a une des BZD etudiees induit une PP [1] . Materiel et methode Nous avons etudie avec des souris Swiss (1) la mortalite aigue induite par BPN associee a des BZD (Diazepam, Flunitrazepam et Midazolam [MAZ]) injectees en IP en cherchant des effets additifs ou synergiques (isobolographie) ; (2) Binding de BZD avec le 3H-Flunitrazepam en presence de BPN (3) des correlations (tests de Pearson/Spearman et l’analyse en composantes principales) entre binding μ (3H-Dermorphine) et le test d’anxiete avec la boite noire et blanche (BNB). Resultats (1) compares aux opioides agonistes entiers les deces sont plus tardifs, et si les pentes de letalite aigue ont tendance a diminuer nous avons observe un effet synergique avec CRZ + BPN et MAZ + BPN. (2) la liaison BZD est modifiee apres des traitements avec des BZD mais aussi avec BPN seule et avec BPN + BZD. L’intensite des changements depend des regions anatomiques considerees. (3) Les changements de comportement avec BNB sont correles aux variations de la liaison μ. Discussion-Conclusion La BPN a ete vulgarisee comme TSO parce que sa toxicite aigue est inferieure a la methadone ou aux opiaces illicites. Inversement, son effet kappa antagoniste induit une anxiete qui provoque une demande de BZD qui favorise ensuite les nombreux mesusages de BPN + BZD. Nos resultats montrent des changements de liaison BZD et μ qui confirment que l’association maintient une fraction plus elevee de recepteurs ; en parallele BPN + BZD creent une appetence pour l’association, avec des risques vitaux a fortes doses. Nous suggerons que comme TSO les associations BPN + BZD devraient etre limitees a de faibles doses et pour de courtes durees.