Implication des mécanismes épigénétiques dans la programmation de l’adiposité chez la descendance suite à une obésité maternelle

Introduction et but de l’etude Le concept de l’origine developpementale de la sante et des maladies (DOHaD) stipule qu’un environnement perinatal deletere predispose la descendance a l’apparition de troubles metaboliques. En particulier, l’obesite maternelle, la surnutrition des nouveau-nes et la croissance postnatale acceleree sensibilisent la descendance a l’obesite. Le tissu adipeux blanc (TAB) constituerait une cible privilegiee de la programmation perinatale. Cependant, les mecanismes de programmation restent meconnus. Nous posons l’hypothese qu’un environnement maternel obesogene modifierait l’activite enzymatique de la machinerie epigenetique lors de l’ontogenese du TAB. Cela entrainerait la mise en place precoce d’empreintes epigenetiques au niveau de genes cles impliques dans la maturation du TAB conduisant a une modification de leur niveau d’expression. Le maintien de ces marques epigenetiques a l’âge adulte associe a des variations d’expression genique pourrait expliquer, en partie, la predisposition de la descendance a l’adiposite. Materiel et methodes Afin d’etudier les mecanismes sous-jacents a cette programmation, nous avons developpe un modele d’obesite maternelle chez le rat consistant en un regime obesogene (hyperlipidique hypercalorique, 60 % de lipides [kcal]) applique en periode preconceptionnelle, pendant la gestation et la lactation. Les parametres metaboliques, les caracteristiques histologiques et les analyses transcriptionnelles (qPCR) et epigenetiques (ChiP-qPCR) du TAB chez la descendance mâle sont mesures a trois stades differents du developpement chez des animaux âges de 12 (P12) et 21 (P21) jours (periode de lactation) et de 9 mois (âge adulte). Resultats et analyse statistique L’obesite maternelle ne modifie pas le poids de naissance mais accelere la croissance postnatale des nouveau-nes conduisant a un surpoids au sevrage. Ce surpoids developpe au cours de la lactation (periode cle du developpement du TAB chez les rongeurs) est la consequence d’une expansion rapide de ce tissu, caracterise par une hyperplasie et une hypertrophie des adipocytes associees a des alterations de l’expression de genes impliques dans l’adipogenese et la lipogenese. La descendance mâle adulte issue de mere obese conserve une masse de TAB plus importante avec des caracteristiques similaires. Des P12, le TAB des ratons issus de mere obese montrent des variations d’expression de PPARγ et de C/EBPα (genes du developpement adipocytaire) et de la leptine et de l’adiponectine (genes de phenotype adipocytaire). Ces modifications transcriptionnelles sont correlees a des alterations de l’expression d’enzymes de la machinerie epigenetique (HDAC1, DNMT1…). De plus, les promoteurs de ces genes montrent un enrichissement differentiel en histones methyles (H3K4me2, H3K9me2) et/ou acetyles (H4ac, H3ac) temoignant de la mise en place d’empreintes epigenetiques durant cette periode. La cinetique de mise en place et l’etude des marques epigenetiques a l’âge adulte sont en cours d’investigation. Conclusion Nos resultats demontrent que la periode de lactation est le siege de modifications histologiques, transcriptionnelles et epigenetiques chez la descendance de mere obese refletant un developpement precoce et accelere du TAB.