Accroissement de la létalité aiguë chez la souris par interaction synergique de benzodiazépines avec la buprénorphine

Objectifs Etudier la mortalite aigue par association de buprenorphine (BPN) et de plusieurs benzodiazepines (BZD) a differentes doses, afin de rechercher un effet additif ou une synergie entre ces psychotropes sur la courbe de mortalite aigue. Introduction La BPN est un agoniste partiel μ, antagoniste des recepteurs delta et κ, avec une longue duree d’action (T½ terminal : 20–24 h). Sous forme haut dosage (BPN-HD), c’est le traitement de substitution opiace le plus prescrit en France. Il fait malheureusement l’objet de nombreux abus et mesusages, en particulier par association avec des benzodiazepines (BZD). Avec l’une d’elles, le clorazepate (CRZ), nous avons montre que l’effet anxiogene de la BPN est inverse de maniere dose-dependante [1] . De plus, CRZ diminue la downregulation du binding μ. Enfin, avec le test d’appetence dit de « preference de place », nous avons etabli que les 3 BZD employees (clorazepate, diazepam, bromazepam) induisent une appetence pour les associations BPN + BZD, alors que BPN administree seule n’en presente pas [2] . Materiel et methodes Espece : souris Swiss ; administration : injection intra-peritoneale (ip) de BPN, seule (0, 25, 50, 100 mg/kg) ou associee avec des BZD a doses croissantes : flunitrazepam (FNZ : 0, 100, 200, 400, 800 mg/kg), midazolam (MAZ : 0, 100, 200, 300 mg/kg), clorazepate (CRZ : de 10 a 1000 mg/kg), diazepam (DAZ : 10–60 mg/kg). La reversibilite a ete testee par ajout de naloxone (NX : 1, 5, 10 mg/kg). Les courbes de letalite (incluant le calcul de la dose letale 50 % [DL50]) ont ete etablies et la recherche d’une synergie entre les 2 types de psychotropes a ete etudiee par isobolographie (calculs et graphes de la somme vectorielle des % de mortalite) [3] . Resultats La letalite augmente toujours en cas d’association de BZD avec la BPN, en particulier avec FNZ ou MAZ (baisse des valeurs de DL50). Il y a un effet synergique de l’interaction avec CRZ et MAZ + BPN, mais pas de maniere significative avec DAZ. On note une modification des pentes de letalite aigue : alors que la pente de la BPN est particulierement forte (la mortalite passe de 0 a 100 % entre 100 et 200 mg/kg), nous observons que l’ajout de BZD diminue cette pente et entraine des deces plus retardes. La representation isobolographique montre que toutes BZD induisent une potentialisation nette au niveau de la DL50 et que la naloxone permet une reversion dose-dependante de la mortalite. Aux doses de 5 et 10 mg/kg, nous observons une reversion constante de la phase agonique. Conclusion Bien que la BPN soit un agoniste partiel des recepteurs opiaces μ, toutes les BZD entrainent une augmentation de la letalite aigue, surtout quand elles sont utilisees a fortes doses. Pour certaines BZD d’action lente (tel que le CRZ), la letalite aigue est retardee. Malgre la potentialisation des BZD sur la letalite de la BPN, la mortalite est toujours reversible par adjonction de naloxone.