Guip1 : une interface graphique pour la planification des essais cliniques de phase I

Introduction L’objectif principal des essais cliniques de phase I en oncologie est d’identifier le plus rapidement possible et le plus precisement la dose maximale toleree, definie classiquement comme la dose a laquelle on observe des toxicites intolerables pour une proportion donnee de patients. Plusieurs methodes d’escalade de dose basees sur une modelisation mathematique de la relation dose-toxicite ont ete developpees. Dans ce contexte, la methode de reevaluation continue (« Continual Reassessment Method » [CRM]) introduite par O’Quickley et al. (bayesienne ou frequentiste) a emerge dans les annees 1990. Plus recemment, des variantes telles que l’« Escalation With Overdose Control » (EWOC) qui integre en plus la contrainte ethique de minimiser la probabilite de traiter des patients a des doses excessivement elevees et les methodes « Time To Event » (TITE-CRM et TITE-EWOC) qui prennent en compte le delai d’apparition de l’evenement pour les toxicites tardives ont ete proposees. Plusieurs logiciels implementent chacune des methodes, cependant, aucun ne les rassemble. L’objectif de ce travail est de proposer une interface graphique conviviale et facile a utiliser qui combine l’ensemble des approches et implemente la methode TITE-EWOC. Methodes Differents packages R et fonctions implementant ces methodes ont ete selectionnes. La fonction « crm » du package « dfcrm » pour implementer les methodes CRM ainsi que la fonction « titecrm » de la meme librairie pour la methode TITE-CRM. La fonction « bcrm » du package du meme nom pour la methode EWOC. Enfin, la methode TITE-EWOC qui n’etait pas disponible sous R a ete programmee. Une interface graphique « GUIP1 » pour « Graphical User Interface for Phase 1 » a ete realisee sous le logiciel R en utilisant le langage de programmation TCL/TK via les packages tcltk, tkrplot et tcltk2. Resultats Apres installation de la librairie GUIP1, l’execution de la commande GUIP1() genere une interface permettant d’utiliser l’ensemble des cinq methodes decrites precedemment. Une fenetre est produite par methode avec divers onglets permettant de renseigner les parametres cliniques initiaux et ceux specifiques du modele choisi. L’interface a ete developpee pour a la fois realiser des simulations et gerer un essai clinique en temps reel. Plusieurs options permettant un suivi de l’essai sont disponibles notamment, un export des resultats d’etude et/ou des simulations sous forme de tableaux (par patient et/ou par palier de dose) et de graphiques via des fichiers .pdf et .png, respectivement. Les differentes fonctionnalites seront illustrees a partir d’un exemple concret. Conclusion L’interface GUIP1 permet de realiser des simulations et gerer des essais cliniques de phase I en utilisant des approches recentes de facon simple et conviviale avec une sauvegarde automatique des resultats. Ces methodes d’escalade de dose sont encore sous utilisees en pratique, et, nous esperons que la creation d’un tel package, actuellement en cours de depot sur le CRAN, favorisera et facilitera leur utilisation dans les futurs essais cliniques de phase I.