PO24 L’expression d’une prélamine A non farnésylée est associée à un phénotype lipodystrophique avec insulino-résistance

Introduction Les mutations du gene codant les lamines A et C, proteines nucleaires ubiquitaires, sont responsables de maladies appelees « laminopathies », parmi lesquelles des lipodystrophies et des syndromes de vieillissement accelere. Les anomalies de maturation post-traductionnelle de la lamine A, en particulier l’accumulation de prelamine A farnesylee, pourraient jouer un role dans la physiopathologie de ces maladies. Observation Nous rapportons ici une etude de correlation genotype/phenotype pour dix patients, tous originaires de l’ile de La Reunion, presentant une lipodystrophie partielle avec insulino-resistance severe, hypertriglyceridemie et complications cardiovasculaires precoces, chez lesquels une mutation de la lamine A a ete mise en evidence. Cette mutation entraine un decalage du cadre de lecture qui conduit a la synthese d’une prelamine A plus longue, ne pouvant pas subir sa farnesylation post-traductionnelle physiologique. Pour la premiere fois dans les laminopathies metaboliques, cette mutation a ete retrouvee a l’etat homozygote. Ces patients n’expriment plus de lamine A mature et presentent un phenotype plus severe que les heterozygotes. La transmission de cette laminopathie est codominante. Dans les fibroblastes cutanes des patients, la prelamine A mutee est localisee en peripherie du noyau, montrant que l’absence de farnesylation ne perturbe pas l’adressage de la proteine. La mutation induit des deformations nucleaires dans les cellules homozygotes et heterozygotes, semblables a celles observees dans des cellules portant la mutation R482W, la plus frequemment a l’origine des lipodystrophies. Les fibroblastes etudies revelent egalement un vieillissement cellulaire accelere et une augmentation du stress oxydant. Conclusion Nos etudes montrent pour la premiere fois, dans le domaine des laminopathies, que l’expression homozygote ou heterozygote d’une prelamine A non farnesylee peut conduire a un phenotype lipodystrophique. Ces resultats infirment l’hypothese de la responsabilite exclusive de la farnesylation persistante de la prelamine A dans la physiopathologie des laminopathies avec lipodystrophie.