O10 Une méta-analyse GWA de la glycémie après 2 h d’HGPO révèle que GIPR est associé avec la sécrétion de l’insuline en réponse au glucose et que ADCY5 est un nouveau gène de susceptibilité au diabète de type 2

Les études GWA (Genome-wide association studies) ont identifié et confirmé plus de 20 gènes de susceptibilité au DT2 et ont contribué à mieux comprendre sa physiopathologie. L’hyperglycémie à jeun (GJ), et 2 heures après une HGPO (G2h) sont les deux mesures cliniques du diagnostic du DT2. Nous avons identifié récemment la G6P du pancréas (G6PC2) comme déterminant de la variabilité physiologique de la GJ puis le récepteur à la mélatonine (MTNR1B) qui de plus lie la régulation du rythme circadien au DT2. Dans ce travail nous avons étudié la génétique de la G2h à l’aide de l’approche GWA. Nous avons réalisée une méta-analyse GWA dans le cadre de MAGIC (Meta-Analysis of Glucose and Insulin related traits Consortium) qui a inclus 9 études GWA (N = 15 234). La réplication de 29 loci (N = 6 958-30 121, p < 10-5) a confirmé 5 nouveaux loci ; 2 étant connus comme associés avec le DT2 (TCF7L2, p = 1,6 ×10-10) et la GJ (GCKR, p = 5,6 ×10-10) ; alors que GIPR (p = 5,2 × 10-12), VSP13C (p = 3,9 × 10-8) et ADCY5 (p = 1,11 × 10-15) sont inédits. GIPR code le récepteur au GIP (gastric inhibitory polypeptide) qui est secrété par les cellules intestinales pour stimuler la sécrétion de l’insuline en réponse au glucose (l’effet incrétine). Les porteurs du variant GIPR qui augmente la G2h ont également un indice insulinogenique plus bas, (p = 1,0 × 10-17) mais ils ne présentent aucune modification de leur glycémie suite à une hyperglycémie provoquée par voie veineuse (p = 0,21). Ces résultats soutiennent un effet incrétine du locus GIPR qui expliquerait ∼9,6 % de la variance total de ce trait. La biologie de ADCY5 et VPS13C et son lien avec l’homéostasie du glucose restent à élucider. GIPR n’est pas associé avec le risque de DT2 indiquant qu’il influence la variabilité physiologique de la G2h alors que le locus ADCY5 est associé avec le DT2 (OR = 1,11, p = 1,5 × 10-15). Notre étude démontre que l’étude de la G2h est une approche efficace d’une part pour la compréhension de la base génétique de la physiologie de ce trait clinique important et d’autre part pour identifier de nouveaux gènes de susceptibilité au DT2.