Mélanome métastatique et toxicité cutanée sévère : permutation entre inhibiteurs de BRAF

Introduction Le vemurafenib (VEM), indique en premiere intention dans le melanome metastatique exprimant la mutation BRAFV600, peut etre a l’origine d’eruptions cutanees. Nous rapportons deux observations de reactions cutanees severes, associees a des perturbations hepatiques et hematologiques, pour lesquelles un switch par dabrafenib (DAB) a ete propose. Observations Une patiente de 75 ans recevait du VEM (960 mg × 2/jour) en premiere ligne de traitement pour un melanome de stade M1a inoperable. Apres 8 jours, une eruption maculo-papuleuse generalisee avec atteinte palmo-plantaire, mais respect des muqueuses, apparaissait. Cette eruption etait associee a une alteration de l’etat general febrile et a une diarrhee. Le bilan biologique montrait une cytolyse hepatique a 2N, une elevation des CPK, une lymphopenie a 400/mm3 et une insuffisance renale aigue (clairance = 46 mL/min/1,73 m2). A l’arret du traitement, les symptomes regressaient en 2 semaines. Une reintroduction a posologie reduite (240 mg × 2/jour) a donne lieu a une eruption generalisee avec œdeme du visage en 3 heures. Le VEM etait interrompu de facon definitive. Le DAB, initie dans le cadre d’une ATU (150 mg × 2/jour) permettait de stabiliser la maladie (> 8 mois) avec une excellente tolerance. Une patiente de 39 ans souffrant d’un melanome de stade M1b debutait un traitement par VEM en premiere ligne (960 mg × 2/jour). Au 8e jour, elle presentait une eruption maculo-papuleuse generalisee febrile s’accompagnant d’une asthenie majeure et d’une elevation des polynucleaires eosinophiles (621/mm3), d’une cytolyse hepatique (3N) et d’une lymphopenie a 500/mm3. Ces anomalies regressaient a l’arret du traitement en 2 semaines. La patiente refusait toute reintroduction et du DAB (150 mg × 2/jour) etait propose avec obtention d’une reponse partielle (> 4 mois) et une bonne tolerance (asthenie et arthralgies de grade 1). Discussion Nous rapportons deux observations de reactions cutanees severes induites par le vemurafenib (frequence dans notre centre : 28 %), associees a une lymphopenie et des perturbations du bilan hepatique. Dans ces observations, il n’y a pas eu de reaction croisee entre les deux BRAFi ; le DAB a constitue une alternative therapeutique. Le profil d’effets indesirables des BRAFi est relativement homogene avec des toxicites communes cutanees, digestives et articulaires mais aussi des toxicites specifiques avec notamment une photosensibilite, des perturbations hepatiques (VEM) et des pancreatites (DAB). Il parait preferable d’effectuer la permutation therapeutique sous surveillance medicale. Conclusion La permutation therapeutique a permis de poursuivre le traitement par BRAFi et d’obtenir un controle de la maladie metastatique. La declaration exhaustive de ce type d’evenement indesirable aupres des instances de pharmacovigilance permettra de proposer a chaque patient la therapeutique la plus adaptee.