Paraplégies spastiques familiales : étude d’une série de 70 familles et corrélations phénotype/génotype

Les ataxies cérébelleuses autosomiques récessives (ACAR) regroupent des formes complexes et hétérogènes de pathologies neurodégénératives héréditaires affectant le cervelet et/ou le tractus spino-cérébelleux, le cordon postérieur de la moelle épinière et les nerfs périphériques. Le tableau est habituellement dominé par une ataxie cérébelleuse volontiers accompagnée d’autres symptômes neurologiques ou extraneurologiques et est à l’origine d’un handicap majeur le plus souvent avant l’âge de 30 ans. La maladie de Friedreich (FRDA) est, de loin, la plus fréquente des ACAR mais plusieurs entités plus rares ont été identifiées durant les 15 dernières années comme les ataxies avec apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1) et 2 (AOA2), l’ataxie avec déficit en vitamine E (AVED) et l’ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Les ACAR peuvent être séparées en trois groupes : les ataxies cérébelleuses associées à une neuronopathie sensitive pure, les ataxies cérébelleuses avec polyneuropathie axonale sensitivomotrice et les ataxies cérébelleuses sans neuropathie associée, qui sont caractérisées par une ataxie purement d’origine cérébelleuse mais peuvent s’associer à divers autres symptômes neurologiques ou extraneurologiques. L’électromyogramme est ainsi un élément fondamental du bilan d’une ACAR, de même que l’IRM qui permet de distinguer les ataxies avec ou sans atrophie cérébelleuse nette. Toutefois ces deux examens complémentaires peuvent être parfois mis en défaut en début de maladie, auquel cas il ne faut pas hésiter à les répéter ultérieurement. Plusieurs ACAR partagent des anomalies de certaines voies physiopathologiques comme le défaut de réparation de l’ADN (AOA1, ataxie télangiectasie [AT]) ou le défaut de terminaison des ARN (AOA2), le dysfonctionnement mitochondrial (FRDA, la neuropathie sensitive ataxiante avec dysarthrie et ophtalmoplégie (SANDO), l’ACAR de type 2 [ARCA2]), le défaut d’assemblage des lipoprotéines (abêtalipoprotéinémie [ABL], AVED), la perturbation des protéines chaperonnes (ARSACS, syndrome de Marinesco-Sjögren [MSS]) ou les maladies péroxysomales (maladie de Refsum [RD]). Il convient de ne pas méconnaître les plus fréquentes des ACAR et en premier lieu la FRDA ainsi que celles pour lesquelles nous disposons d’un traitement médicamenteux et/ou d’un régime alimentaire (FRDA, AVED, ABL, xanthomatose cérébro-tendineuse, RD et maladie de Wilson notamment).Autosomal recessive cerebellar ataxias (ARCA) are complex and heterogeneous inherited neurodegenerative diseases that usually affect the cerebellum and/or the spinocerebellar tract, the posterior column of the spinal cord and the peripheral nerves. Cerebellar ataxia is mostly prominent and frequently associated with several neurological or extra-neurological signs, responsible for major disability before the age of 30. Friedreich's ataxia (FRDA) is the most frequent ARCA. During the past fifteen years, several rarer entities such as ataxia with oculomotor apraxia type 1 (AOA1) and type 2 (AOA2), ataxia with vitamin E deficiency (AVED), and autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) have been identified. ACAR may be divided into three groups: cerebellar ataxia with pure sensorial neuronopathy; cerebellar ataxia with sensorimotor axonal neuropathy; cerebellar ataxia without neuropathy (i.e. ataxia of purely cerebellar origin that may be associated with other neurological or extra-neurological signs). Thus, results of electromyography are of interest for the classification of ARCA as well as for the etiological investigation. In the same way, whether there is a clear cerebellar atrophy or not on the brain MRI is a key point. However both electromyography and MRI may be normal at disease onset and should be repeated later in such cases. Several ARCA share defects in the same molecular pathways such as DNA repair deficiency (AOA1, ataxia telangiectasia [AT]…), RNA termination disorder (AOA2), mitochondrial defect (FRDA, sensory ataxic neuropathy with dysarthria and ophthalmoplegia [SANDO]), lipoprotein assembly defects (AVED, abetalipoproteinemia (ABL)), chaperone proteins disorders (ARSACS, Marinesco-Sjögren syndrome [MSS]) or peroxysomal diseases (Refsum disease [RD]). The most frequent ARCAs, especially FRDA, must not be overlooked as well as the ARCA for which a treatment is available (AVED, ABL, cerebrotendinous xanthomatosis, Wilson's disease and RD for instance).