Intérêt de l’élastométrie impulsionnelle dans l’évaluation non invasive du stade de fibrose hépatique chez l’enfant

Résultats Les patients étudiés présentaient une pathologie virale (28), une mucoviscidose (20), une cholestase chronique (16), une hépatite auto-immune (5) et 3 cas « divers ». Toutes les mesures ont pu être réalisées. Les valeurs d’élastométrie des 9 patients porteurs d’une hypertension portale étaient supérieures à celles des 63 patients indemnes d’hypertension portale (26,5 kPa vs 6,4 kPa ; p < 0.01). Six patients sur 9 avaient des scores d’APRI supérieurs à 1,5. Le test de Kappa Cohen montrait une bonne concordance entre le score histologique Metavir et la mesure d’élastométrie (0,814). Conclusion Les mesures obtenues semblent concorder avec les données clinicobiologiques, échographiques et endoscopiques de nos patients. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces données initiales et valider la technique. Summary Aim Transient elastography (FibroScan) is a novel, noninvasive, rapid bedside method to assess liver fibrosis by measuring liver stiffness. This study aimed to determine the feasibility and reliability of liver stiffness measurement in children with liver diseases. Patients and methods Liver stiffness measurements were carried out on 72 children, from 4 to 18 years of age, with potential hepatic fibrosis disease. The clinical, biological, ultrasonographic, and endoscopic parameters were noted to identify children with portal hypertension syndrome. The APRI (ASAT-to-platelet ratio index) test was calculated according to the standard formula. An APRI test score higher than 1.5 indicates significant hepatic fibrosis. METAVIR scoring from 14 liver biopsies was compared to the liver stiffness using the Kappa statistic. Results Twenty-eight patients had viral hepatitis, 20 cystic fibrosis, 16 chronic liver cholestasis, 5 autoimmune hepatitis, and 3 patients had liver fibrosis with uncertain etiology. FibroScan measurements were available in all children. There was good agreement between FibroScan and pathological studies (weighted kappa = 0.814). Only 9 children had portal hypertension syndrome with an average measurement of liver stiffness significantly higher than children without portal hypertension (26.5 kPa vs 6.4 kPa; p < 0.01). The APRI test for 6 out of 9 patients scored higher than 1.5. Conclusion These results indicate that liver stiffness measurement is feasible in children and seems to be related to liver fibrosis. Larger prospective studies are needed to validate this FibroScan method. Mots clés Fibrose hépatique Élastométrie impulsionnelle Foie 1 Introduction Un certain nombre de maladies hépatiques de l’enfant sont potentiellement fibrosantes et évoluent vers une cirrhose à plus ou moins long terme. L’évaluation de la fibrose reste donc essentielle dans le suivi de ces patients. L’examen de référence pour cette évaluation est la ponction biopsie hépatique (PBH), non dénuée d’inconvénients aussi bien en terme d’inconfort pour de jeunes patients parfois pauci symptomatiques mais également en terme de morbidité [1] . La mesure de l’élastométrie impulsionnelle (FibroScan ® ) est un moyen de mesure rapide et non invasif. Le FibroScan ® explore un cylindre de tissus hépatique de 10 mm de diamètre et de 40 mm de long à 25 mm de profondeur soit un volume 100 fois supérieur à la PBH [2] . Cette technique est utilisée chez l’adulte principalement dans l’évaluation de la fibrose dans les hépatites virales C limitant, dans certains cas, les indications de PBH. Il n’y a que très peu de données publiées sur les résultats de cet examen en pédiatrie. L’objectif de ce travail était d’évaluer la faisabilité et la fiabilité de cette mesure pour détecter la fibrose chez les enfants porteurs d’une maladie hépatique en comparant les données cliniques, biologiques, échographiques, endoscopiques et anatomopathologiques aux données de l’élastométrie. 2 Patients et méthodes Soixante-douze enfants de plus de 4 ans, suivis au centre hospitalier universitaire de Rennes pour des pathologies hépatiques potentiellement fibrosantes, ayant bénéficié d’une mesure d’élastométrie, ont été inclus dans l’étude. Les paramètres cliniques recueillis ont été : taille du foie, signes d’hypertension portale (splénomégalie, circulation veineuse collatérale, ascite) et signes d’insuffisance hépatique (ictère, angiomes stellaires ou érythème palmaire). Les paramètres biologiques étudiés ont été : les transaminases (ASAT, ALAT), les marqueurs de cholestase (gamma glutamyl-transpeptidase (GGT), bilirubine totale et conjuguée, acides biliaires sériques), les paramètres d’une insuffisance hépatocellulaire (temps de prothrombine, facteur V et albumine). Un test de diagnostic indirect de la fibrose, le test d’APRI (ASAT to Platelet Ratio Index), a été calculé pour chaque patient selon la formule : ASAT (en nombre de fois la limite supérieure de la normale) multipliée par 100 divisée par le taux de plaquettes en Giga par litre. Ce test a été évalué chez les patients porteurs d’une hépatite virale C. Un test inférieur à 0,5 a une valeur prédictive négative de fibrose comprise entre 72 et 86 % et un test supérieur à 1,5 a une valeur prédictive positive comprise entre 88 et 100 % [3] . Le score de fibrose Metavir a été déterminé lorsqu’une biopsie hépatique (à l’aiguille ou chirurgicale) avait été réalisée. Ce score Metavir était établi par l’anatomopathologiste sans connaissance des résultas d’élastométrie. Pour l’évaluation de la fibrose, chaque enfant a bénéficié d’une mesure d’élastométrie dont la pratique a débuté en octobre 2005. Le dispositif médical, FibroScan ® (Echosens, Paris) est constitué d’une unité centrale et d’une sonde adulte. L’ensemble génère une onde de choc de faible amplitude diffusant dans le parenchyme hépatique par le biais de la sonde posée sur la paroi thoracique. Ce signal est récupéré par cette même sonde constituant un transducteur ultrasonore de la vitesse de propagation de l’onde à travers le parenchyme hépatique. L’élasticité est alors évaluée selon l’équation E (élasticité) = 3 ρV 2 où ρ est une constante correspondant à la densité du tissu analysé et V est la vitesse de propagation de l’onde [4] . Cette mesure est indolore et peut être réalisée au lit du malade. Le patient est en décubitus dorsal, le bras droit sous la tête dégageant l’hypochondre droit où la sonde est appliquée dans un espace intercostal en pleine matité, après repérage échographique. Les résultats sont exprimés en kPa correspondant à la médiane de 10 mesures successives valables. Si le nombre de mesures valables par rapport au nombre de mesures effectuées est inférieur à 60 %, le test n’est pas recevable. L’interprétation des résultats doit également prendre en compte l’ interquartile range (IQR) qui apprécie la variabilité des mesures valables et qui doit être inférieur à 20 % de la médiane. Pour notre travail, les valeurs seuils d’élasticité choisies étaient celles fournies par l’étude de Ziol et al [5]  : pour des valeurs comprises entre 8,8 et 9,6 kPa la fibrose était cotée F2, F3 entre 9,6 et 14,6 kPa et F4 pour des valeurs supérieures à 14,6 kPa. En dessous de 8,8 kPa, la fibrose était considérée comme minime sans distinction possible entre F0 et F1. Pour pallier le faible nombre de biopsies hépatiques réalisées, 2 sous-groupes ont été isolés selon la présence ou non d’une hypertension portale, reflet d’une fibrose hépatique. Les différentes données témoignant d’une hypertension portale étaient : l’existence d’une splénomégalie, cliniquement ou en échographie ; l’existence de varices œsophagiennes ou de gastropathie en mosaïque en endoscopie et enfin le taux de plaquettes inférieur à 150 G/l, reflet d’un hypersplénisme, sur la numération formule sanguine. Les patients porteurs d’une hypertension portale d’origine non cirrhotique ont été exclus. Les résultats ont été exprimés en moyenne, médiane, 25 e et 75 e percentile. Un test de concordance Kappa Cohen a été réalisé entre les valeurs de FibroScan ® et le score Metavir. On a considéré qu’il existait une bonne concordance entre 2 tests pour un cœfficient de Kappa Cohen supérieur à 0,8. Les comparaisons de moyenne ont été réalisées par le test de Student au risque de 5 %, après vérification de la normalité des données. 3 Résultats Soixante-douze patients (37 garçons, 35 filles) ont été inclus dans l’étude. L’âge médian était de 13 ans et 4 mois (4 ans et 3 mois à 18 ans et 8 mois). Les maladies en cause étaient les suivantes : atteintes virales (28 cas dont 18 infections par le virus B, 1 coinfection par les virus B et Delta, 7 infections virales C et 2 patients porteurs d’une coinfection HIV/C), mucoviscidose (20 patients), cholestases chroniques (16 patients dont 5 ayant un déficit en alpha 1 antitrypsine, 3 ayant un syndrome d’Alagille, 3 atrésies des voies biliaires ayant subi une intervention de Kasaï, 2 cholangites sclérosantes dans un contexte de maladie inflammatoire du tube digestif (MICI), 1 cholestase familiale avec mutation du gène MDR3 et 2 patients atteints de cholangite de cause indéterminée) hépatites auto-immunes (5 patients). Enfin, 3 patients avaient une pathologie hépatique non étiquetée en cours d’exploration : une cirrhose, une atteinte hépatique dans un contexte de MICI et une atteinte hépatique dans le cadre d’un syndrome de Cockaine. La population a été répartie en 2 sous-groupes selon la présence ou non d’une hypertension portale. Neuf malades (3 mucoviscidoses, 1 syndrome d’ Alagille, 1 hépatite auto-immune, 2 atrésies des voies biliaires, 1 cholestase chronique et 1 cirrhose de cause indéterminée) possédaient des critères d’hypertension portale. Aucun de nos patients n’était porteur d’ascite. Le tableau I rapporte les données cliniques, biologiques, échographiques, endoscopiques et les mesures d’élastométrie pour la population totale et les 2 sous groupes. Les valeurs moyennes des mesures de FibroScan ® des patients porteurs d’hypertension portale étaient significativement supérieures à celles des patients sans hypertension portale : 26,5 kPa versus 6,4 kPa ( p < 0,01). Six patients sur 9 porteurs d’hypertension portale avaient des scores d’APRI supérieurs à 1,5. Treize PBH et 1 biopsie chirurgicale (chez un patient atteint de mucoviscidose) ont été réalisées. Le tableau II rapporte les résultats du score Metavir de chacune de ces biopsies avec les résultats de FibroScan ® et les scores d’APRI correspondants. Le test de concordance de Kappa Cohen a été réalisé entre le score Metavir et les résultats de FibroScan ® . Il existait une concordance entre ces 2 méthodes d’évaluation de la fibrose (coefficient de Kappa = 0,814). La relation entre ces tests est rapportée sur la figure 1 . 4 Discussion Toute agression chronique du foie peut être responsable du développement d’une fibrose. Cette fibrose a un impact sur le développement des complications et l’évaluer est essentiel au suivi des patients surtout lorsque l’indication thérapeutique en dépend. L’examen de référence est la biopsie hépatique dont on connaît les limites (morbidité et problème d’échantillonnage). La répétition de cet examen est, notamment en pédiatrie, difficilement acceptable [1,6,7] . Le développement de méthodes d’évaluation non invasives, en plein essor, pourrait représenter un élément clef de la prise en charge. L’élastométrie a été validée par la Haute Autorité de santé (HAS) uniquement dans le dépistage de la cirrhose chez les patients adultes porteurs d’une hépatite C sans comorbidité associée [8] . La validation de cette technique a fait l’objet de plusieurs publications chez des patients adultes porteurs de maladies hépatiques de causes diverses (hépatites chroniques virale B [9] , syndromes NASH [10] , cholestases chroniques [11] , hépatopathies alcooliques [12] , suivi de patients atteints de la maladie de Crohn traités par methotrexate [13] ). Dans ces différentes études, les échecs de mesure étaient liés principalement à l’obésité (indice de masse corporelle du patient supérieur à 28 kg/m 2 ). Ainsi, dans l’étude de Foucher et al. [14] , incluant 2114 malades, 4,5 % des mesures n’ont pas pu être réalisées ; l’hypothèse étant que le tissu graisseux pourrait faire obstacle à la diffusion de l’onde. Cette limite a été également mise en évidence chez 4,6 % des patients dans l’étude de Roulot et al. [15] . Par ailleurs, pour les mêmes raisons, la technique est en défaut en cas d’ascite. De plus, Fraquelli et al. [16] ont montré, chez 200 patients, une bonne reproductibilité des mesures inter- et intra-observateurs. Deux études princeps en 2005 [5–14] ont comparé les résultats du FibroScan ® avec les scores de fibrose Metavir de PBH chez un grand nombre de patients porteurs du virus C. Pour une même pathologie, des valeurs seuils ont été définies pour chaque stade de fibrose par analyse de courbes Receiver Operating Curve (ROC) avec des aires sous la courbe (AUROC) supérieures à 0,90. Les meilleures performances de l’élastométrie, dans ces 2 études, ont été obtenues pour les fibroses sévères F3 ou F4 avec des AUROC respectives comprises entre 0,90 et 0,91 et 0,95 et 0,97. Nous avons choisi pour cette étude d’utiliser les valeurs seuils de Ziol et al. [5] La sonde pédiatrique n’étant commercialisée que depuis très peu de temps, ce travail a été réalisé avec la sonde adulte avec un risque de surestimation de la fibrose, l’onde de choc pouvant être inadaptée en profondeur à la morphologie du nourrisson. Nous avons ainsi exclu les enfants de moins de 4 ans, chez lesquels nous rencontrions une impossibilité technique devant, notamment, la petite taille des espaces intercostaux. Les mesures ont ainsi pu être réalisées pour l’ensemble de notre cohorte, le plus jeune de nos patients ayant 4 ans et 3 mois. La tolérance de cet examen, indolore, est bonne, permettant une répétition des mesures pour un suivi au long cours. De Lédinghen et al. [17] ont rapporté les résultats d’une cohorte de 115 malades âgés de 2 mois à 20 ans, porteurs d’une maladie chronique du foie. Les mesures avaient pu être réalisées pour chaque malade, même si 3 patients avaient un indice de masse corporelle supérieur au 97 e percentile. Peu de travaux ont été réalisés jusqu’à présent en pédiatrie, les cohortes d’enfants étant nettement plus petites que celles de malades adultes. Le nombre de biopsies hépatiques réalisées en pédiatrie est, aussi, plus limité, ce qui complique la réalisation d’études nécessaires à la validation de cette technique dans cette population. Nous n’avons pu analyser la relation entre les résultats histologiques et les mesures d’élastométrie que pour 14 patients. Une biopsie chirurgicale a été inclue alors que l’évaluation de la fibrose est plus délicate dans cette analyse de tissu sous-capsulaire. Quoique notre étude soit limitée, une bonne concordance a été retrouvée entre le FibroScan ® et le score Metavir. Nous avons utilisé le score Metavir, certes établi pour les hépatites virales, mais pouvant donner une indication histologique de la fibrose dans d’autres affections hépatiques. Nous n’avons pas trouvé de corrélation avec le test d’APRI. De Lédinghen et al. [17] sur une cohorte de 115 enfants avec 33 PBH avaient trouvé une corrélation entre FibroScan ® et score Metavir, corrélé également au score d’APRI. Cependant, ces méthodes biologiques d’évaluation de la fibrose ont été validées chez l’adulte, mais ont été peu étudiées chez l’enfant. Les valeurs seuils utilisées sont sans doute variables selon la cause et l’hétérogénéité de la fibrose. Les mesures de FibroScan ® en phase aiguë surestimeraient la fibrose [18,19] . Arena et al. [19] ont montré une décroissance des mesures d’élasticité parallèlement à la décroissance des transaminases. L’étude de Ganné-Carrié et al. [20] a identifié sur une cohorte de 120 malades porteurs de cirrhoses de causes variées, 35 patients avec une mesure d’élastométrie inférieure à 14,6 kPa. Dans tous les cas, la cirrhose avait été confirmée par l’anatomopathologiste. Chez ces malades aux résultats discordants, les facteurs en cause étaient une activité faible ou moyenne de la cirrhose, un antécédent de traitement étiologique de la cirrhose (hépatite virale C) et enfin, l’existence d’une cirrhose macronodulaire (virus B). Dans notre travail, les patients porteurs d’hépatite virale B non cytolytique avaient tous des mesures de FibroScan ® inférieures à 8,8 kPa. Une étude portant sur 170 patients adultes porteurs d’hépatite B chronique a également montré une bonne performance diagnostique du FibroScan ® dans l’évaluation de la fibrose [9] avec néanmoins une valeur seuil diagnostique identifiée inférieure (> 10,3 kPa) à celle utilisée par Ziol et al. [5] . Chez les malades atteints de mucoviscidose, susceptibles de développer une atteinte hépatique, le FibroScan ® pourrait trouver une place dans le dépistage. Dans notre étude, les patients porteurs d’une mucoviscidose sans anomalie biologique ou échographique hépatique avaient tous une mesure d’élasticité inférieure à 8,8 kPa (F0-F1). Dans cette affection, la fibrose hépatique revêt des particularités pouvant modifier les valeurs seuils, comme cela semble être le cas dans l’atteinte virale B. L’interprétation des mesures données par l’élastométrie doit donc être intégrée au contexte clinique, biologique et échographique. La définition de valeurs seuils pédiatriques doit être envisagée, en prenant en considération les affections les plus fréquentes. Dans nos résultats, une discordance est apparue pour le plus jeune patient, un garçon de 4 ans et 3 mois, suivi pour une cholestase chronique en rapport avec une mutation du gène MDR3 avec un score Metavir côté F3 et une valeur d’élastométrie à 6,8 kPa (fibrose minime). Cette discordance pourrait être liée soit à une limite technique (patient exploré avec une sonde d’adulte), soit à la nature même de la maladie responsable de la fibrose. L’hypertension portale est une conséquence directe de la fibrose hépatique. Sans compenser totalement le défaut d’exploration histologique, nous avons pu comparer 2 groupes de patients en fonction des signes d’hypertension portale. Les 9 patients ayant une hypertension portale avaient des mesures d’élasticité élevées indiquant une fibrose supérieure à F3. Six patients sur 9 avaient un test d’APRI supérieur à 1,5 témoignant d’une fibrose. De Lédinghen et al. [17] ont retrouvé une corrélation significative entre la mesure d’élastométrie, le taux de plaquettes et la présence d’une splénomégalie. Ce même type de corrélation a été réalisé par Foucher et al. [21] dans une étude incluant 711 patients porteurs d’hépatopathies. La présence d’une splénomégalie à l’échographie et le taux de plaquettes étaient corrélés au score d’élastométrie. Une grande dispersion des valeurs de FibroScan ® chez les patients au stade de cirrhose peut être observée (jusqu’à 61,5 kPa dans notre étude). Il semble exister une relation entre la gravité de la cirrhose et la mesure d’élastométrie. Sur les 711 patients de l’étude de Foucher et al. [21] dont 95 étaient porteurs d’une cirrhose avérée, les résultats du FibroScan ® étaient corrélés à la gravité de la maladie, notamment au score de Child Pugh. Kazemi et al. [22] ont montré sur une population de 165 patients une corrélation entre la valeur d’élastométrie et le grade de varices œsophagiennes. Ce résultat n’a pas été retrouvé par Vizzutti et al. [23] mais il notait, néanmoins, une corrélation entre les résultats de FibroScan ® et la présence de varices oesophagiennes. 5 Conclusion Dans le suivi des malades chroniques du foie, détecter la fibrose est essentiel pour adapter la prise en charge thérapeutique. Les résultats de notre étude suggèrent que l’élastométrie est réalisable chez l’enfant et incitent à développer des études prospectives d’envergure permettant de valider la méthode, de préciser les seuils discriminants des différents stades de fibrose et de juger des performances dans les maladies spécifiquement pédiatriques (mucoviscidose, cholestases chroniques). La mise au point récente de sondes pédiatriques permettra de compléter l’évaluation de cette technique non invasive chez les patients les plus jeunes. Les résultats doivent être confrontés aux autres techniques d’évaluation non invasive de la fibrose telles que les tests sériques. 6 Conflits d’intérêts Aucun. Références 1 A.A. Bravo S.G. Sheth S. Chopra Liver biopsy N Engl J Med 344 2001 495 500 2 L. Castera Intérêt de l’élastométrie (FibroScan®) pour l’évaluation non invasive de la fibrose hépatique Gastroenterol Clin Biol 31 2007 524 530 3 G. Sebastiani A. Vario M. Guido Stepwise combination algorithms of non invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C J Hepatol 44 2006 686 693 4 L. Sandrin B. Fouquet J.M. Hasquenoph Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hépatic fibrosis Ultrasound Med Biol 29 2003 1705 1713 5 M. Ziol A. Handra-Luca A. Kettaneh Non invasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patient with chronic hepatitis C Hepatology 41 2005 48 54 6 M.C. Rousselet S. Michalak F. 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