P240 Caractérisation phénotypique d’un nouveau modèle de souris transgéniques exprimant dans le foie une carnitine palmitoyltransférase 1 constitutivement active

Introduction La carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) represente le site majeur de controle de l’oxydation des acides gras a chaine longue (AGCL) du fait de sa capacite a etre inhibee par le malonyl-CoA, premier intermediaire de la lipogenese. Dans le foie d’animaux obeses ou diabetiques, l’existence d’une lipogenese accrue conduit a une augmentation du malonyl-CoA qui entraine une diminution de l’oxydation mitochondriale des AGCL. Materiels et methodes Nous avons developpe un nouveau modele de souris transgeniques (Tg-CPT1mt) exprimant specifiquement dans le foie (promoteur de la transthyretine) une CPT1 insensible au malonyl-CoA (CPT1mt). Resultats L’expression homozygote de la CPT1mt entraine une letalite embryonnaire. Chez les souris heterozygotes a l’etat nourri, l’expression de la CPT1mt entraine une diminution de la sensibilite de la CPT1 hepatique vis-a-vis du malonyl-CoA similaire a celle observee apres un jeune chez des souris temoins (WT). A l’âge de 3 mois, les souris Tg-CPT1mt presentent a l’etat nourri des concentrations circulantes de triglycerides et d’acides gras libres significativement plus faibles que chez les souris WT. Chez les souris Tg-CPT1mt âgees de 10 mois, seule la triglyceridemie est diminuee et ceci s’accompagne d’une diminution du poids corporel. Quel que soit leur âge, les souris Tg-CPT1mt ont a l’etat nourri une diminution du poids des tissus adipeux (epididymaire, visceral et sous cutane) et du contenu hepatique en glycogene. De plus, la glycemie des souris Tg-CPT1mt est plus faible a l’etat nourri comme a l’etat a jeun. Seules les souris Tg-CPT1mt âgees de 10 mois ont une tolerance au glucose et une sensibilite a l’insuline ameliorees. Chez ces souris, des experiences de clamp euglycemique-hyperinsulinemique suggerent que la diminution de la glycemie observee ne resulte pas d’une diminution de la production hepatique de glucose, mais d’une amelioration de l’utilisation basale de glucose. Conclusion Ces resultats suggerent que les souris Tg-CPT1mt presentent un phenotype evolutif et constituent un modele pertinent pour l’etude des consequences d’une augmentation de l’oxydation des AGCL dans le foie sur l’obesite, l’insulinoresistance et la steatose hepatique.