Évaluation de l’efficacité du Nutrilarm®, complément nutritionnel à base d’acides gras essentiels polyinsaturés oméga 3 et oméga 6, versus placebo chez des patients atteints de sécheresse oculaire bilatérale modérée et traitée

Résultats Le BUT et la fatigue oculaire ont été améliorés significativement après six mois de traitement ( P = 0,036 et 0,044, respectivement). Une tendance en faveur du Nutrilarm ® a été observée concernant l’efficacité évaluée par l’investigateur ( P = 0,061). Après six mois de traitement, seulement 2,5 % des patients avaient une sensation de sécheresse oculaire sévère sous Nutrilarm ® contre 9,3 % sous placebo mais cette différence n’était pas significative. Conclusion Une supplémentation en oméga 3 et oméga 6 a un intérêt thérapeutique supplémentaire chez des patients atteints de sécheresse oculaire déjà traités par substituts lacrymaux. Summary Introduction Inflammation is one of the main mechanisms common to all forms of dry eye. Since polyunsaturated acids are known to show biological anti-inflammatory properties, the aim of this study was to evaluate the efficacy of dietary n-6 and n-3 fatty acids in patients suffering from ocular dryness. Patients and methods One hundred and eighty-one patients diagnosed with bilateral moderate dry eye who were already treated with lachrymal substitutes were randomized in a double-blind international study to receive placebo or Nutrilarm ® capsules (combination of omega-3 and omega-6), twice a day for 6 months. In all subjects, dryness feeling, overall subjective comfort, and ocular symptoms (burning, stinging, sandy and/or gritty sensation, light sensitivity, reflex tearing, and ocular fatigue) were evaluated at each visit. Furthermore, fluorescein tests (break-uptime and Oxford scheme) and lissamine green test were performed at each visit. The Schirmer test was performed at inclusion and after 6 months of treatment. Results After 6 months of supplementation with Nutrilarm ® , both the BUT scores and ocular fatigue were significantly improved when compared with placebo ( P = 0.036 and P = 0.044, respectively). There was a trend in favor of Nutrilarm ® in terms of the efficacy evaluated by the investigator ( P = 0.061). Fewer patients experienced a feeling of severe dryness with Nutrilarm ® compared with placebo after 6 months of treatment (2.5 and 9.3%, respectively), but the difference was not statistically significant. Conclusion Oral administration of a double supplementation dietary n-6 and n-3 fatty acids present an additional therapeutic advantage in patients suffering from ocular dryness who were already treated with lachrymal substitutes. Mots clés Syndrome de sécheresse oculaire Oméga 3 Oméga 6 Nutrition Keywords Dry eye syndrome Omega-3 Omega-6 Nutrition Introduction L’œil sec représente l’un des motifs les plus fréquents de consultation en ophtalmologie. Après 70 ans, entre 15 et 20 % des sujets présentent des symptômes d’œil sec et plus de 10 % d’entre eux instillent des larmes artificielles, cette fréquence est en permanente augmentation [1] . Les populations les plus touchées par le syndrome d’œil sec sont les femmes (surtout à la ménopause) et les personnes âgées de plus de 50 ans [2] . Les syndromes secs sont classés en deux grandes catégories : ceux liés à une hyperévaporation du film lacrymal (pour la plupart liée à un dysfonctionnement meibomien) et ceux secondaires à une hyposécrétion lacrymale (dont le modèle reste le syndrome de Gougerot-Sjögren) [3,4] . Cependant, quel que soit le mécanisme à l’origine de la sécheresse oculaire, celle-ci se caractérise par une réponse inflammatoire à la surface de l’œil [5–9] . Bien que plusieurs stratégies thérapeutiques puissent être employées pour pallier les désordres de la sécheresse oculaire, la base de la prise en charge demeure les substituts lacrymaux [10–12] . Ceux-ci sont le traitement de choix des formes légères d’œil sec. En fonction de la gravité de la sécheresse oculaire fondée sur la sévérité des symptômes et des signes, le rapport du dry eye workshop ou DEWS a répertorié des options de traitement en préconisant une stratégie dans la prise en charge de la sécheresse oculaire. Ainsi, dans leur rapport, la prise en charge va de la simple instillation de substituts lacrymaux à l’association des produits plus visqueux, sous forme de gels ou de pommade. Des moyens physiques ou chirurgicaux peuvent y être associés (lunettes humidifiantes, occlusion des points lacrymaux, etc.) [4,13] . Néanmoins, faute d’un traitement étiologique de fond, l’efficacité des collyres substitutifs visant à hydrater régulièrement la surface oculaire n’est que palliative [14] . L’inflammation étant un phénomène sous-jacent à la sécheresse oculaire, l’utilisation de traitements anti-inflammatoires en plus d’un traitement substitutif par les larmes artificielles semble actuellement justifiée. En effet, plusieurs études ont montré l’efficacité des anti-inflammatoires dans l’arsenal thérapeutique de la sécheresse oculaire. Les anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non, et la ciclosporine sont les principaux traitements utilisés pour juguler cette inflammation. Toutefois, les effets secondaires des stéroïdes (hypertonie oculaire et cataracte) et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (kératite ponctuée superficielle) représentent un obstacle pour leur usage à long terme [15,16] . Récemment, des études ont montré que la prise d’oméga 3 et le ratio oméga 3/oméga 6 modulaient le niveau d’inflammation au sein de l’organisme [17] . Ainsi, plusieurs études pilotes ont montré que l’utilisation per os d’acides gras polyinsaturés à longue chaîne oméga 3 et oméga 6 avaient des effets bénéfiques sur la sécheresse oculaire [18–21] . Les oméga 3 et 6 sont des acides gras essentiels polyinsaturés à longue chaîne (AGPI). L’acide linolénique alpha (ALA) est le précurseur de l’acide éicosapentaénoïque (EPA) et de l’acide docosahexaénoïque (DHA), principaux acides gras essentiels polyinsaturés du groupe oméga 3. L’acide linoléique (LA) est, quant à lui, le précurseur de l’acide δ-linolénique (GLA), ces deux AGPI étant les principaux constituants du groupe oméga 6. Le phénomène expliquant l’efficacité des AGPI dans le traitement de la sécheresse oculaire, repose avant tout sur leur rôle dans le métabolisme des prostaglandines. En effet, l’activité anti-inflammatoire des prostaglandines E-1 (PGE-1) dérive du métabolisme de GLA, tandis qu’EPA et DHA sont les précurseurs de l’anti-inflammatoire PGE-3 et du marqueur de l’inflammation leucotriène B5 (LTR5). Ce phénomène a été confirmé par Horrobin et Campbell à travers une étude montrant que les taux endogènes de PGE-1 pouvaient être augmentés après administration de précurseurs des acides gras essentiels [22] . Dans une précédente étude, le rôle de l’association d’une double supplémentation des acides gras n-3 et n-6 chez des patients souffrant de sécheresse oculaire avait été étudié. Cette étude pilote de phase II, en double insu, avait montré que les AGPI semblaient diminuer de façon intéressante les symptômes liés à la sécheresse oculaire [23] . Afin de confirmer ces résultats sur un plus grand nombre de patients, nous avons cherché à évaluer dans le cadre d’une étude randomisée de phase III, l’efficacité d’un complément alimentaire oral à base d’acide gras essentiels polyinsaturés oméga 3 et oméga 6, Nutrilarm ® , chez des patients atteints de syndrome sec modéré bilatéral déjà traité par des substituts lacrymaux. Patients et méthodes Cette étude de phase III, randomisée, comparative versus placebo, a été réalisée en double insu. Des patients âgés de 18 à 90 ans présentant une sécheresse oculaire modérée bilatérale et respectant les critères d’inclusion ont été inclus dans l’étude après signature d’un consentement éclairé. L’étude a été menée dans le respect des bonnes pratiques cliniques et en accord avec la déclaration d’Helsinki. Les approbations des comités d’éthique de chaque pays ont été obtenues avant l’inclusion des patients. Les critères d’inclusion étaient définis par une symptomatologie évocatrice de sécheresse oculaire bilatérale entraînant une sensation de sécheresse oculaire supérieure ou égale à 2 (selon une échelle de sévérité allant de 0 à 3, 2 correspondant à modérée et 3 à sévère), un test de Schirmer inférieur ou égal à 10 mm en cinq minutes ou un temps de rupture du film lacrymal (BUT) inférieur à dix secondes, un test au vert de lissamine supérieur à 3 selon la classification de Van Bjisterveld et une coloration cornéenne à la fluorescéine égal à 1, 2 ou 3 (échelle d’Oxford). Quatre visites étaient programmées, une visite d’inclusion à j0, deux visites de suivi au premier et au troisième mois (m1 et m3) et une visite finale après six mois de traitement (m6). Lors de la visite d’inclusion, l’ophtalmologiste interrogeait le patient sur le confort oculaire ainsi que sur les différents signes ressentis. Un examen ophtalmologique était également pratiqué dans les deux yeux, comprenant la mesure de l’acuité visuelle, un test de Schirmer, un examen à la lampe à fente, un test à la fluorescéine (BUT et échelle d’Oxford) et un test au vert de lissamine. Une empreinte conjonctivale permettant d’évaluer en cytométrie en flux l’expression du marqueur inflammatoire HLA-DR (en unités arbitraires de fluorescence [UAF]) sur les cellules conjonctivales a été effectuée sur une vingtaine de patients à la visite d’inclusion et à m6. Les patients étaient randomisés (double insu) en deux groupes : un groupe recevait deux gélules par jour de Nutrilarm ® (laboratoires Théa France), une gélule le matin et une le soir, et le deuxième groupe recevait un placebo également deux fois par jour. Le Nutrilarm ® est une association d’AGPI oméga 3 (196 mg DHA et 14 mg EPA) et d’AGPI oméga 6 (41 mg de GLA et 63 mg de LA) à différentes vitamines (C, E, B6, B9, B12) et à un oligoélément (zinc). Les patients pouvaient poursuivre leurs traitements oculaires habituels pendant toute la durée de l’étude. Méthodes statistiques Il s’agissait d’une étude dont le but était de mettre en évidence une supériorité du produit étudié par rapport au placebo. L’analyse statistique consistait en une analyse descriptive (moyenne, médiane, écart-type, minimum, maximum, intervalle de confiance à 95 % et nombre d’observations) pour les variables quantitatives et une analyse de la fréquence et du pourcentage pour les variables catégoriques. La variable primaire d’efficacité était l’évaluation le jour de la visite finale (m6) de la sensation de sécheresse oculaire dans les dernières 48 heures, l’analyse de cette variable était faite à l’aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel. Les variables secondaires d’efficacité (score total des symptômes, score au test de Schirmer, moyenne du BUT, score total au vert de lissamine, HLA-DR UAF) étaient analysées à chaque visite ainsi que lors de la dernière évaluation disponible, en utilisant une analyse de la variance selon le modèle Anova. Résultats Population Un total de 181 patients a été inclus dans l’étude, 91 patients dans le groupe Nutrilarm ® et 90 patients dans le groupe placebo. L’âge moyen des patients était de 61,54 ± 11,87 ans avec une proportion élevée de femmes (91,7 % de femmes) ( Tableau 1 ). Les causes de sécheresse oculaire étaient identiques dans les deux groupes. La majorité des syndromes secs était secondaire à une hyposécrétion, non liée à un syndrome de Gougerot-Sjögren (56 et 55 % dans les groupes Nutrilarm ® et placebo respectivement), le reste des étiologies se répartissant entre des syndromes de Gougerot-Sjögren (19 et 24 % respectivement) et des dysfonctionnements meibomiens (11 et 9 % respectivement) ( Tableau 1 ). À l’inclusion, les groupes étaient également comparables pour les signes d’examen (test de Schirmer, temps de rupture du film lacrymal [BUT], score d’Oxford, score au vert de lissamine, examen à la lampe à fente). L’observance thérapeutique dans l’étude était très bonne (94,93 % des sujets dans le groupe placebo et 94,07 % des sujets dans le groupe Nutrilarm ® ). Entre m0 et m6 Évolution des signes Le BUT était de 5,55 ± 1,91 et 5,88 ± 2,46 secondes à l’inclusion et de 6,14 ± 2,67 et 7,41 ± 3,17 secondes après six mois de traitement dans les groupes placebo et Nutrilarm ® respectivement. Le BUT était prolongé de plus d’une seconde chez les patients du groupe Nutrilarm ® contre 0,5 seconde pour les patients du groupe placebo. Les résultats ont montré un allongement statistiquement significatif du BUT ( p = 0,036). Le test d’imprégnation par le vert de lissamine a montré qu’il y avait moins de cellules conjonctivales altérées dans les deux groupes (4,47 ± 0,74 et 4,44 ± 0,81 à l’inclusion dans les groupes placebo et Nutrilarm ® respectivement et 2,74 ± 1,69 et 2,57 ± 1,78 après six mois de traitement). Une amélioration du test de Schirmer a également été notée dans les deux groupes (6,27 ± 3,01 et 6,98 ± 4,04 mm par cinq minutes à l’inclusion et 7,74 ± 5,13 et 8,24 ± 5,27 mm par cinq minutes dans les groupes placebo et Nutrilarm ® respectivement). Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux groupes concernant ces deux critères ( Tableau 2 ). Les patients sous Nutrilarm ® avaient une imprégnation par la fluorescéine diminuée après six mois de traitement (3,8 % des patients sous Nutrilarm ® avaient une imprégnation par la fluorescéine ≥ 3 contre 9,3 % des patients dans le groupe placebo à m6). Cette différence n’était pas statistiquement significative ( Tableau 3 ). L’expression d’un marqueur d’inflammation HLA-DR par les cellules épithéliales de la conjonctive a été évaluée en utilisant les empreintes conjonctivales. Après six mois de traitement, l’expression du marqueur de l’inflammation HLA-DR (quantifiée en UAF) était légèrement diminuée dans le groupe Nutrilarm ® (3,7 × 10 4  à j0 et 3,3 × 10 4  à m6) alors qu’elle était augmentée dans le groupe placebo (4,6 × 10 4  à j0 et 5,6 × 10 4  à m6). Cette différence n’était pas statistiquement significative ( Tableau 4 ). Évolution des symptômes Les tests subjectifs ont montré une amélioration de la sensation de sécheresse oculaire plus importante avec Nutrilarm ® qu’avec le placebo (seulement 2,5 % des patients ressentaient une sécheresse oculaire sévère après six mois de traitement avec Nutrilarm ® contre 9,3 % des patients dans le groupe placebo). Cette différence n’était pas statistiquement significative ( Fig. 1 ) . La supplémentation a également eu un effet sur la fatigue oculaire ; en effet, les patients sous Nutrilarm ® ont eu une diminution significativement plus importante de leur sensation de fatigue oculaire comparativement au groupe placebo ( p = 0,044). D’autres symptômes oculaires en rapport avec le syndrome d’œil sec ont été évalués comprenant la sensation de brûlure, de picotement, la sensation de sable et/ou de poussière, la sensibilité à la lumière, le larmoiement réflexe. La plupart de ces symptômes s’amélioraient de façon plus importante dans le groupe Nutrilarm ® que dans le groupe placebo après six mois de traitement sans différence statistiquement significative entre les deux groupes. Enfin, l’examen à la lampe à fente a mis en évidence une amélioration des sécrétions conjonctivales, du chemosis, de la conjonctivite folliculopapillaire et de l’hyperhémie conjonctivale dans les deux groupes, sans différence significative entre eux. Efficacité évaluée par l’investigateur et les patients L’efficacité évaluée globalement par l’investigateur était satisfaisante ou très satisfaisante pour 65,1 % des patients sous Nutrilarm ® contre 53,5 % des patients sous placebo, une tendance statistiquement significative a été observée ( p = 0,061). Les patients rapportaient une amélioration de la sensation de sécheresse oculaire dans 63,3 % des cas sous Nutrilarm ® contre 56,2 % sous placebo, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Discussion Cette étude randomisée, en double insu, effectuée sur une large population a montré que la prise de micronutriments améliore significativement certains symptômes ressentis lors d’un syndrome d’œil sec. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la sécheresse oculaire sont classiquement neurologiques et hormonaux [2] . Cependant, un troisième facteur, l’inflammation, est de plus en plus évoqué [23] . Ainsi, plusieurs axes thérapeutiques peuvent être envisagés pour diminuer la sécheresse oculaire, notamment la micronutrition, qui a déjà montré son intérêt à travers de précédentes études, au travers de l’action pro-anti-inflammatoire des omégas 3 et 6 et de l’action antioxydante des vitamines C et E [24–28] . L’action de la micronutrition au niveau de la surface oculaire repose sur plusieurs mécanismes. Le plus important est la cascade de réactions permettant aux AGPI de participer au métabolisme des prostaglandines. Les omégas 6 (GLA et LA) agissent via des enzymes en augmentant le taux de PGE1 (anti-inflammatoire) et en diminuant le taux de PGE2 (pro-inflammatoire) alors que l’oméga 3 (DHA et EPA) agit via l’élongase en augmentant le taux de PGE3 (anti-inflammatoire). Il existe une compétition entre les deux voies métaboliques qui utilisent les mêmes enzymes, d’où la nécessité d’un apport équilibré entre les deux familles d’AGPI. Le ratio actuellement observé entre AGPI de types oméga 3 et oméga 6 est très déséquilibré dans l’alimentation. Le rapport oméga 3/oméga 6 recommandé est de l’ordre de 1/5 alors qu’il est de 1/16, voire 1/20 dans les pays d’Europe du fait de notre alimentation riche en omégas 6 et pauvre en omégas 3. Les AGPI sont principalement présents dans les poissons gras, les huiles végétales et les œufs (omégas 6 seulement). Ce sont des composants essentiels de la structure cellulaire et ils jouent un rôle majeur au niveau de certaines fonctions cellulaires, dont l’inflammation (par leur implication dans le métabolisme des prostaglandines) et la neurotransmission [29] . Nutrilarm ® est une association d’AGPI omégas 3 (196 mg de DHA et 14 mg de EPA) et d’omégas 6 (41 mg de GLA et 63 mg de LA) avec différents antioxydants (vitamines C et E), vitamines (B6, B9, B12) et un minéral, le zinc. L’association de l’oméga 3 à l’oméga 6 permet de tirer parti de la compétition entre les cascades métaboliques des deux voies. Les études évaluant l’effet de la micronutrition sur la sécheresse oculaire ont principalement étudié le rôle des omégas 6 [25,30,31] . Aragona et al. ont étudié l’effet d’une supplémentation orale en oméga 6 sur la concentration en PGE-1 dans les larmes et sur les signes et les symptômes de la sécheresse oculaire chez 40 patients présentant un syndrome de Sjögren. Cette étude, réalisée en double insu, a montré qu’une supplémentation en oméga 6 augmentait significativement le taux de PGE1 dans les larmes, avec, d’un point de vue clinique, une amélioration significative des symptômes rapportés par les patients [30] . De plus, une amélioration significative des symptômes de la sécheresse oculaire et du confort lors du port des lentilles oculaires a également été observée chez 76 femmes souffrant de sécheresse oculaire après l’administration orale d’oméga 6 pendant six mois [31] . Une étude épidémiologique a, elle aussi, confirmé l’effet de la nutrition sur la surface oculaire. Cette étude a montré sur 32 470 femmes âgées de 45 à 84 ans qu’un apport nutritionnel important en oméga 3 avait tendance à réduire le risque d’avoir un syndrome d’œil sec par rapport aux femmes dont l’apport était plus faible et qu’un ratio n-6/n-3 trop important augmentait significativement le risque de syndrome d’œil sec [32] . L’effet des antioxydants a été étudié récemment chez 24 patients présentant une sécheresse oculaire avérée. Après 12 semaines, le BUT et le Schirmer étaient améliorés significativement, ainsi que certains signes subjectifs tels que la sensation de brûlure, les démangeaisons et les rougeurs. Cette étude a montré qu’une supplémentation en antioxydants augmentait significativement la qualité et la quantité des larmes contribuant ainsi à améliorer la fonction lacrymale. Ces résultats peuvent s’expliquer par le rôle des antioxydants sur la surface oculaire. En effet, la vitamine C et la vitamine E protègent la surface oculaire de l’attaque des radicaux libres et préservent l’intégrité de l’épithélium de surface. De plus, la vitamine C peut avoir un rôle endogène anti-inflammatoire au niveau de l’œil [33] . Comme certaines études publiées, notre étude confirme l’efficacité et l’intérêt d’une supplémentation orale en omégas 3 et 6, associée à différents antioxydants, en plus du traitement classique par une supplémentation lacrymale. En effet, deux critères d’évaluation de la sécheresse oculaire ont été améliorés significativement après six mois de traitement avec Nutrilarm ® comparativement au placebo : le temps de rupture du film lacrymal et la fatigue oculaire. Le critère d’évaluation primaire (sensation de sécheresse oculaire à M6) a diminué de façon globale, mais pas de façon statistiquement significative comparativement au placebo. La dissociation entre les symptômes subjectifs et objectifs est un fait habituellement rencontré dans les atteintes de la surface oculaire. Le résultat retrouvé avec simplement une amélioration des symptômes objectifs cliniques n’est donc pas surprenant. Il est, par ailleurs, possible que l’amélioration des signes subjectifs puisse être retardée par rapport aux symptômes objectifs. L’anesthésie cornéenne fréquemment présente dans les syndromes secs vient perturber la sensation du patient. Cependant, il est à noter que seulement 2,5 % des patients traités par Nutrilarm ® ressentaient une sécheresse oculaire sévère après six mois de traitement contre 9,5 % des patients du groupe placebo alors qu’ils étaient environ 20 % à la visite d’inclusion. Par ailleurs, l’expression sur les cellules épithéliales de la conjonctive du marqueur d’inflammation HLA-DR était diminuée dans le groupe Nutrilarm ® alors qu’elle était augmentée dans le groupe placebo après six mois de traitement, confirmant ainsi l’activité anti-inflammatoire des AGPI même si cette différence était non significative. La prise de compléments alimentaires à base d’AGPI permettrait donc de diminuer l’inflammation de la surface oculaire, permettant ainsi d’éviter la prise de traitements anti-inflammatoires connus pour leurs effets indésirables. La plupart des autres données cliniques, objectives ou subjectives, avaient, elles aussi, une tendance à l’amélioration plus importante avec Nutrilarm ® qu’avec le placebo. La non-significativité des autres données peut être liée à un effet du placebo, qui pour des raisons techniques contenait de l’huile d’olive, les capsules molles nécessitant un remplissage par un composé huileux pauvre en omégas 3 et 6. La population étudiée était représentative de la population la plus touchée par la sécheresse oculaire, avec une très grande majorité de femmes (91,7 %) et un âge moyen de 61,54 ± 11,87 ans. Les deux populations (groupe placebo et groupe Nutrilarm ® ) étaient comparables en termes d’étiologies de la sécheresse oculaire, renforçant ainsi la validité de nos résultats. De plus, la randomisation et le double insu écartent le biais de sélection dans le suivi et l’évaluation des résultats. Notre étude confirme sur une large population que l’administration d’un complément nutritionnel (n-3, n-6, associés à des antioxydants, vitamines et au zinc) en plus d’un traitement local par les larmes artificielles utilisé à posologie optimale peut aider à diminuer les symptômes liés à la sécheresse oculaire et à améliorer le confort du patient et dans une plus large mesure sa qualité de vie. Déclaration d’intérêts Les laboratoires Théa ont financé cette étude clinique et la rédaction de cet article. Les auteurs n’ont aucun intérêt financier, ni dans les laboratoires Théa, ni dans le produit Nutrilarm ® . Remerciements Nous adressons nos remerciements à l’ensemble des investigateurs de cet essai : I. Aknin, Y. Arnoux, Y. Barraud, T. Bury, L. Caspers, G. Decroix, B. Delbosc, M. Delfour-Malecaze, B. Duchesne, O. Dusseil, F. Falcao Dos Reis, F. Hanoun, T. Hoang-Xuan, P. Jacquelin, L. Laroche, M. Monteiro Grilo, G. Mounier, A.-M. Pariente, M. Rolando, S. Roncin, M. Sauvourel, M.-C. Veschambre, J.-P. Vounatsos, ainsi qu’aux membres de l’équipe des laboratoires Théa, L. Delval, S. Guyon, D. Renault, B. Vincent. Références [1] S. Roncin L’œil sec Rev Prat 51 2001 140 147 [2] M.B. Abelson G.W. Ousler III C. Maffei Dry eye in 2008 Curr Opin Ophthalmol 20 2009 282 286 [3] C. Creuzot-Garcher La sécheresse oculaire liée aux médications systémiques J Fr Ophtalmol 32 2009 64 70 [4] M.A. Lemp C. Baudouin J. Baum M. Dogru G.N. Foulks S. 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