Intérêt de la variabilité à court terme dans la surveillance de la cholestase gravidique

Résultats Il n’a pas été mis en évidence de corrélation entre taux de sels biliaires, valeur de la VCT et pronostic fœtal. Les cholestases débutées au deuxième trimestre de grossesse ont accouché en moyenne 12 jours plus tôt que les cholestases du troisième trimestre ( p = 0,0012). La prématurité s’élève à 37,2 %. Nous n’avons eu aucun cas de mort fœtale in utero ni d’augmentation significative du nombre de mutations en réanimation pédiatrique. Le taux de récidive de la cholestase gravidique est évalué à 60 % pour une grossesse ultérieure. Conclusion D’autres travaux sont nécessaires afin de mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques intimes de la cholestase gravidique et de proposer les moyens de surveillance les plus appropriés. Summary Objective To evaluate active management of obstetric cholestasis by comparing correlation between bile acid concentrations and computerized cardiotocography (Short-term variation [STV]). Patients and methods Retrospective analytic study about 51 obstetric cholestasis between January 2001 and August 2009. Demographic characteristics, bile acid concentrations and STV data were recorded since diagnosis to pregnancy with evaluation of fetal outcome. Results There were no statistical correlation between bile acid concentrations, STV data and fetal outcome. Patients with cholestasis diagnosed in second trimester delivered 12 days earlier than cholestasis diagnosed in third trimester ( p = 0.0012). Delivery before 37 weeks was found in 37.2% of cases. There were no perinatal deaths. Sixty percent had a recurrent obstetric cholestasis. Conclusion Further works are necessary to study the exact pathogeny of obstetric cholestasis in order to determinate the best surveillance. Mots clés Cholestase gravidique Cardiotocographie Variation à court terme (VCT) Mort fœtale in utero Prématurité Acide biliaire Keywords Obstetric cholestasis Intrahepatic cholestasis Computerized cardiotocography Intrauterine fetal death Prematurity Bile acids Introduction La cholestase gravidique se manifeste parfois au deuxième, plus souvent au troisième trimestre par un prurit généralisé prédominant sur les paumes des mains et les plantes de pieds, avec possiblement cytolyse hépatique et augmentation des acides biliaires [1] . Sa fréquence est variable, entre deux à cinq pour 1000 naissances en France, mais peut atteindre jusqu’à 27,6 % an Amérique du Sud [2,3] . Le pronostic fœtal est dominé par la prématurité spontanée et induite, ainsi que le risque imprévisible de mort fœtale in utero. La conduite à tenir obstétricale reste sujette à controverse. Aucune politique actuelle de surveillance (échographique, biologique ou encore par enregistrement cardiotocographique) n’a suffisamment de sensibilité pour diminuer le risque de MFIU, et ce d’autant que les MFIU peuvent survenir brutalement en l’absence de tout signe de gravité (rythme cardiaque fœtal non pathologique, score biophysique de Manning normal, taux d’acides biliaires faibles). C’est pour cela que certains auteurs préconisent de déclencher à partir de 38 SA (bien qu’il n’existe à ce jour aucun essai contrôlé dans la littérature justifiant cette attitude) [1,4,5] . Nous avons l’habitude de surveiller quotidiennement les patientes présentant une cholestase gravidique par l’analyse informatisée du rythme cardiaque fœtal (cardiotocographe Oxford ® Sonicaid 8002) et en particulier de la variabilité à court terme (VCT) associée à un dosage bihebdomadaire des sels biliaires. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’intérêt d’une surveillance par VCT, de la comparer à la surveillance biologique des sels biliaires et d’analyser la corrélation éventuelle entre ces deux paramètres et le pronostic fœtal. L’objectif secondaire est de proposer une description de cette cohorte en insistant sur le risque de prématurité iatrogène liée à la surveillance active de ces grossesses. Patientes et méthodes Une étude rétrospective descriptive et analytique a été réalisée sur l’ensemble des patientes ayant présenté une cholestase gravidique dans le service de gynécologie-obstétrique du centre hospitalier universitaire (CHU) de Saint-Étienne entre 2001 et 2009. La cholestase gravidique a été diagnostiquée sur l’apparition d’un prurit qu’il soit ou non associé à une augmentation des acides biliaires (supérieurs à 10 μmol/L) et/ou une cytolyse hépatique, après avoir éliminé les diagnostics différentiels (sérologies virales hépatites A, B, CMV, EBV, dermatose prurigineuse, allergie médicamenteuse, obstruction biliaire confirmée à l’échographie). La découverte d’une séroconversion VHC n’a pas été une cause d’exclusion sous réserve que la cholestase associée soit d’apparition précoce avec amélioration du bilan biologique hépatique en post-partum (cf Discussion) [6] . Les traitements proposés étaient la cholestyramine (Questran ®  : 4 g matin, midi et soir pour des taux d’acides biliaires entre 10 et 20 μmol/L) et/ou l’acide ursodéoxycholique (Delursan ®  : 15 mg/kg par jour, si le Questran ® est inefficace, et/ou prurit insupportable et/ou taux d’acides biliaires supérieur à 20 μmol/L). La prise en charge initiale était hospitalière, puis soit hospitalière soit ambulatoire en fonction de la décroissance ou non du taux d’acides biliaires (ambulatoire si inférieur à 10 μmol/L). Notre protocole de surveillance reposait sur le dosage bihebdomadaire des sels biliaires et sur un enregistrement quotidien informatisé du rythme cardiaque fœtal par le cardiotocographe Oxford ® Sonicaid 8002 pour déterminer la VCT, en plus des enregistrements classiques biquotidiens, soit trois analyses du RCF par jour. La décision d’extraction fœtale a été prise soit sur une aggravation clinique ou biologique de la cholestase (majoration du prurit sous traitement et/ou augmentation du taux d’acides biliaires et/ou transaminases sous traitement), soit sur des anomalies de l’enregistrement du rythme cardiaque fœtal et/ou de la VCT. La valeur seuil de VCT inférieure au 2,5 e percentile pour l’âge gestationnel était considérée comme anormale (4,4 ms entre 24 et 28 SA ; 5 ms entre 28 et 30 SA ; 5,4 ms entre 30 et 32 SA ; 5,9 ms entre 32 et 34 SA ; 6 ms au-delà de 34 SA) [7,8] . Pour chaque patiente, il a été noté son âge, sa gestité et parité, si elle avait changé de partenaire, les antécédents obstétricaux (fausse couche précoce, interruption volontaire de grossesse, grossesse extra-utérine), le groupe sanguin, les sérologies des hépatites A, B, C, la consommation de tabac, les pathologies maternelles (notamment hypertension artérielle essentielle, ovaires polykystiques, lupus, thyroïdectomie, diabète préexistant, diabète gestationnel, pré-éclampsie), les antécédents personnels et familiaux de prurit, la prise de progestérone en début de grossesse. En ce qui concerne la cholestase proprement dite, nous avons relevé son terme d’apparition, le traitement prescrit, son efficacité sur le prurit et le taux d’acides biliaires, les résultats du bilan hépatique et son évolution après l’accouchement et enfin la fréquence de récurrence de la cholestase lors d’une grossesse ultérieure. Les taux d’acides biliaires et la valeur de la VCT lors du diagnostic, du suivi et enfin précédant l’accouchement ont également été enregistrés, ainsi que l’état du nouveau-né à la naissance (poids, Apgar, et évolution). Une analyse descriptive simple par pourcentage a été réalisée ainsi qu’une comparaison des moyennes par analyse de la variance. Les tests de corrélation (test de Pearson) ont été déterminés entre taux d’acide biliaire et VCT lors du diagnostic, du suivi et précédant l’accouchement. Ces mêmes tests ont été réalisés entre taux d’acide biliaire et score d’Apgar à la naissance d’une part, et entre VCT et score d’Apgar, d’autre part. Nous avons utilisé le logiciel d’analyse SAS V 9.2 Institute Inc. Résultats De janvier 2001 à août 2009, 51 cas de cholestase gravidique sont survenus chez 42 patientes dans notre service dont neuf cas de récidives. L’incidence de la cholestase gravidique dans notre étude est d’environ 2,2 pour 1000 naissances pour la période étudiée. L’âge moyen maternel était de 29 ans ± 5,4 [18–40 ans]. La primiparité représentait 57 % des cas (29 cas). On dénombrait quatre grossesses gémellaires soit 7,8 % des cas de cholestase, le reste étant des grossesses monofœtales. Les sérologies virales réalisées lors du diagnostic de cholestase étaient négatives (hépatites A, B, CMV, EBV) sauf dans un cas où une sérologie positive pour l’hépatite C a été mise en évidence. Les données épidémiologiques sont rapportées dans le Tableau 1 . Nous n’avons diagnostiqué aucune cholestase gravidique au premier trimestre de grossesse et seulement trois au deuxième trimestre (soit 6 % des grossesses). Au cours du troisième trimestre, 45 % (23 cas) des cholestases gravidiques sont apparues entre 33 et 36 SA et 37 % (19 cas) entre 37 et 40 SA. Les données biologiques hépatiques au moment du diagnostic sont répertoriées dans le Tableau 2 . On remarquera que les sels biliaires sont supérieurs à 40 μmol/L chez dix patientes (19,6 % des cas). Trente-six patientes (70,5% des cas) ont été mises sous traitement parmi lesquelles 36,2 % (13 cas) ont reçu de la cholestyramine (Questran ® ), 13,8 % (cinq cas) ont eu de l’acide ursodéoxycholique (Delursan ® ), 22,2 % (huit cas) ont eu l’association Questran ® et Delursan ® , et 27,8 % (dix cas) ont reçu l’association Questran ® , Delursan ® et Polaramine ® . La cinétique des sels biliaires a été évaluée précisément chez 37 patientes : dans 51,3 % des cas (19 cas) on a constaté une amélioration sous traitement mais dans près de 30 % (11 cas) celle-ci était transitoire. Dans 46 % (17 cas), il n’y a pas eu d’amélioration dont 11 % (quatre cas) pour lesquels le traitement a été limité (moins de deux jours) du fait d’une décision de naissance rapide. L’étude de la corrélation statistique entre le taux d’acides biliaires (lors du diagnostic, pendant le suivi et avant la naissance) et les valeurs de VCT (test de corrélation de Pearson) dans ces trois conditions n’a pas montré de relation statistiquement significative. Il n’apparaissait pas non plus d’association significative en terme de valeur de la VCT en fonction des différents niveaux de concentration d’acides biliaires : pour une concentration d’acides biliaires inférieure à 20 μmol/L, la VCT moyenne était de 10,58 ± 2,67 ; pour une concentration d’acides biliaires entre 20 et 40 μmol/L, la VCT moyenne était de 9,01 ± 2,55 ; enfin, pour une concentration d’acides biliaires supérieure à 40 μmol/L, la VCT moyenne était de 9,47 ± 3,48. Nous avons effectué les mêmes tests de corrélation statistique à la naissance : il n’apparaissait pas de corrélation significative entre taux d’acide biliaire et score d’Apgar d’une part, et entre valeurs de VCT et score d’Apgar (respectivement coefficient de corrélation r = 0,12 et r = 0,15), d’autre part. Le délai moyen entre le diagnostic de la pathologie et la naissance était de 17,2 ± 27,2 jours [0–163 jours]. Les cholestases débutées au deuxième trimestre avaient un terme moyen d’accouchement de 33,7 SA ± 4 tandis que les cholestases du troisième trimestre avaient un terme moyen de 37,6 SA ± 1,75. Cette différence est statistiquement significative ( p = 0,0012). Dix-neuf patientes (37,2 %) ont accouché avant 36 SA en raison d’une aggravation biologique de la cholestase (prématurité induite). Il n’y a eu aucun cas de MFIU. Le poids moyen à la naissance était de 2923 ± 484 g [1000–4140]. L’état de l’enfant à la naissance a été évalué sur le score d’Apgar. Seuls cinq nouveau-nés avaient un Apgar inférieur à 7 à une minute dont trois étaient des prématurés de moins de 36 SA. Un d’entre eux n’avait toujours pas récupéré un Apgar supérieur à 7 à cinq minutes et a été transféré en réanimation néonatale. Parmi toutes les naissances, nous avons recensé quatre transferts en réanimation pédiatrique et huit en néonatologie. Pour trois patientes, le bilan biologique n’était pas encore complètement normalisé lors de la consultation postnatale, soit 6 % des patientes. Nous ne disposons pas des données nous permettant de savoir quelle a été l’évolution à plus long terme. Enfin 17 de nos patientes ont présenté une nouvelle grossesse ultérieurement et dix d’entre elles ont présenté à nouveau une cholestase gravidique, soit près de 60 % de récidive. Discussion Le pronostic fœtal de la cholestase gravidique est dominé par le risque bien souvent imprévisible de MFIU (fréquence estimée à 2 %) [2] . La concentration sérique maternelle en acides biliaires en cas de cholestase gravidique peut augmenter jusqu’à 100 fois par rapport à une grossesse sans cholestase [7] . La barrière placentaire est franchie par les sels biliaires et il s’ensuit une augmentation de la concentration sanguine fœtale en acides biliaires, dans le liquide amniotique et dans le méconium. Or, des modèles expérimentaux (cultures de cardiomyocytes de rates) ont démontré que les sels biliaires pouvaient générer une perte de l’activité contractile cardiomyocytaire pour certaines cellules, une augmentation de l’activité contractile à type de fibrillation pour d’autres et, dans tous les cas, des modifications significatives de la concentration calcique et des perturbations des échanges ioniques [8] . Ces effets seraient doses-dépendant, d’autant plus marqués que la concentration en sels biliaires est élevée, et seraient réduits et réversibles au niveau de cardiomyocytes adultes contrairement aux cardiomyocytes d’origine fœtale [9,10] . Enfin, les effets étant différents à l’échelon cellulaire (perturbations ioniques et contractiles sur certaines cellules, pas de susceptibilité sur d’autres), il en découlerait une altération du réseau de conduction nerveuse myocardique et une perte de la contraction synchrone [8,9] . Ainsi, ces éléments pourraient expliquer l’absence de retentissement cardiaque maternel alors que le risque de complications fœtales à type d’arythmie cardiaque et de MFIU serait d’autant plus important que la concentration maternelle en acides biliaires est élevée [11] . À la lumière de ce possible mécanisme physiopathologique, il nous semblait intéressant d’étudier l’interaction possible entre le retentissement cardiomusculaire des sels biliaires et la VCT, autrement dit entre contractilité et conduction nerveuse myocardique fœtale. Le cardiotocographe Oxford ® Sonicaid 8002 permet une analyse informatisée du rythme cardiaque fœtal. L’avantage de cette technique est de raccourcir les temps d’analyse, de diminuer la fréquence des examens de contrôle, de quantifier de façon rigoureuse certains paramètres comme les accélérations et les décélérations et d’éviter les variations d’interprétation individuelle. Il permettrait d’identifier les fœtus chez lesquels la diminution de la variabilité précède la survenue de décélérations du RCF et préciserait le bien-être fœtal, en reflétant l’équilibre acido-basique du fœtus. Il offre également un suivi longitudinal où le fœtus devient son propre témoin [12,13] . Les indications, actuellement non validées, de la VCT sont essentiellement représentées par la surveillance des RCIU et des termes dépassés bien que les bénéfices en termes d’amélioration de la santé périnatale ne soient pas encore démontré [14–16] . Jusqu’à présent dans la littérature, aucune étude n’avait exploré l’intérêt de la VCT dans le cadre de la surveillance des patientes atteintes de cholestase. L’hypothèse de l’intérêt de la VCT dans la surveillance des cholestases gravidiques paraissait judicieuse (toxicité directe des sels biliaires au niveau cardiomyocytaire ? hypoxie fœtale réactionnelle ?). Pourtant, l’analyse statistique n’a pas retrouvé de relation significative entre VCT et sels biliaires. Autrement dit, l’évolution du taux d’acide biliaire n’est pas reflétée par une modification de la VCT ; en particulier, aucun cas d’augmentation des sels biliaires n’était associé à une VCT pathologique (VCT = 9,47 ± 3,48 pour une concentration d’acides biliaires supérieure à 40 μmol/L). De même, il n’apparaissait pas de corrélation statistique entre VCT et score d’Apgar à la naissance, même pour les cholestases graves avec des acides biliaires supérieurs à 40 μmol/L. Il est vrai que les bons résultats du pronostic périnatal de la série ne laissaient pas supposer d’hypoxie anténatale. A contrario, les anomalies rythmologiques ne sont pas si fréquentes (16 % seulement des fœtus dans la série de cholestase de Reid et al. [17] ) ; par ailleurs, plusieurs cas de MFIU ont été rapportés en l’absence de signe de gravité (RCF non pathologiques, scores biophysique de Manning et biométries échographiques normaux, concentration des acides biliaires inférieure à 40 μM), ce qui pose plusieurs questions : • le (ou plutôt les) mécanismes physiopathologique(s) : une augmentation de la concentration en acides biliaires pourrait être un des mécanismes (non exclusif) responsables de MFIU [2,18,19] mais d’autres facteurs hormonaux, génétiques ou encore environnementaux pourraient intervenir ; • le problème cornélien du type, de la fréquence de surveillance, et du terme d’extraction fœtale à proposer. Le protocole de surveillance que nous utilisons est empirique et inclut un enregistrement quotidien de la VCT, deux enregistrements quotidiens du RCF classique (du fait que la VCT n’est pas validée dans cette indication) associées à un dosage bihebdomadaire des sels biliaires. La surveillance des sels biliaires n’est pas si simple non plus car tous les laboratoires ne font pas ce type de dosage, voire seulement une à deux fois par semaine, ce qui pourrait limiter son intérêt. En outre, une difficulté supplémentaire réside dans l’importante variabilité de ces derniers, et l’absence de norme pour les patientes sous acide ursodésoxycholique (certains kits de biologie dosent les acides totaux endogènes mais aussi exogènes dont l’acide ursodésoxycholique) [20] . Malgré tout, avec un laboratoire spécialisé, l’évolution des sels biliaires sous traitement peut être très intéressante à suivre avec, dans notre série, une diminution de ceux-ci dans plus de la moitié des cas, et dans 30 % des cas une augmentation secondaire des sels biliaires. Il existerait donc chez certaines patientes un échappement au traitement qui survient dans un délai très variable, allant dans notre étude de cinq à 60 jours. Nous disposons malheureusement d’un faible effectif afin de savoir sous quel traitement les patientes échappent le plus fréquemment. L’état du nouveau-né à la naissance était normal dans la plupart des cas, avec seulement cinq enfants ayant un Apgar inférieur à 7 à une minute, dont un seul n’avait pas récupéré à cinq minutes. Rioseco et al. ne notaient pas non plus de différence significative concernant les scores d’Apgar à une et cinq minutes entre les enfants dont la mère était atteinte de cholestase et le groupe témoin [21] . Nous avons enregistré quatre transferts en réanimation pédiatrique et huit en néonatologie sur les 55 naissances (quatre grossesses gémellaires), soit 21 % des enfants. Cela pourrait s’expliquer non pas tant par une souffrance néonatale en relation avec la maladie elle-même mais davantage par le fait qu’un des risques d’une surveillance active est la prématurité iatrogène [22–24] . Nous retrouvons effectivement 37,2 % des patientes ayant accouché avant 36 SA – cela concorde avec les données de la littérature (entre 19 % à 60 %) – et 41 % de césariennes [2,11,21,24] . L’équipe de Kenyon et al. a relaté des taux de césariennes de 36 % en cas de cholestase gravidique, qui semblait incomber plus aux conséquences d’une prise en charge active de la pathologie qu’à des complications de la cholestase [1] . D’autres auteurs rapportent également un accroissement de la fréquence des césariennes comme corollaire à la politique de surveillance active des cholestases gravidiques [21,24,25] . Cependant, notre série retrouve 33 % d’accouchement entre 33 et 37 SA, ce qui est une moyenne prématurité et seulement deux cas avant 33 SA (à 30 SA + trois jours et 32 SA + trois jours). À noter que ces deux patientes avaient développé la cholestase gravidique à partir du deuxième trimestre (deux patientes sur trois). Ainsi, la cholestase débutée au deuxième trimestre de grossesse serait de plus mauvais pronostic concernant le risque de prématurité. Cela est corroboré par la différence significative du délai de 12 jours ( p = 0,0012) retrouvée entre les groupes cholestase du deuxième trimestre et cholestases du troisième trimestre concernant le terme d’accouchement. Le terme d’apparition de la cholestase dans notre étude coïncide avec les données de la littérature puisque 93 % des cholestases ont débuté au troisième trimestre de grossesse. En effet, c’est à cette période que la production d’estrogènes est la plus élevée [2] . Cependant, cette pathologie est susceptible de débuter plus tôt puisque 6 % des cas (trois patientes dans notre série) ont débuté au deuxième trimestre. Sur ces trois patientes, deux avaient un antécédent de cholestase gravidique et une séroconversion VHC a été mise en évidence pour le troisième cas. Il faut donc être attentif et ne pas négliger l’apparition d’un prurit ou d’une perturbation du bilan hépatique chez une femme au deuxième trimestre de grossesse, d’autant plus si elle a des antécédents de cholestase gravidique [26] . Peut-être pourrait-on envisager un bilan hépatique systématique mensuel en cas d’antécédent de cette pathologie. En outre, concernant la découverte d’hépatite C, il est maintenant bien décrit que cette hépatite peut prédisposer aux cholestases gravidiques d’apparition précoce [6] . Le risque de récidive lors d’un accouchement ultérieur atteint 60 %. Cela avait été décrit par Reyes et al. avec un risque de récidive entre 40 et 60 % [27] . Enfin, comme il est décrit habituellement dans la littérature, le bilan hépatique et les sels biliaires se sont normalisés dans les semaines suivant l’accouchement pour 93 % des patientes [2] . Le risque non négligeable à long terme de développer une pathologie hépatobiliaire (cirrhose ou pancréatite non alcoolique, hépatopathie chronique, cholécystite ou obstruction des voies biliaires) pourrait légitimer une surveillance prolongée chez celles qui n’auraient pas normalisé leur bilan hépatique en post-partum [28] . Conclusion La surveillance des cholestases gravidique est toujours sujette à controverse. Les moyens de surveillance usuels (biologie, échographie, enregistrement cardiotocogaphique) peuvent être mis en défaut en l’absence de tout signe de gravité. Notre étude n’a pas trouvé de corrélation statistique entre VCT, taux de sels biliaires et pronostic périnatal. Comme les risques de MFIU et d’asphyxie périnatale demeurent rares et imprévisibles, il n’est pas certain qu’une étude à grande échelle aboutirait à une conclusion différente. Seule une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques précis permettra de déterminer le ou les moyens de surveillance les plus adaptés [1] . Déclaration d’intérêt Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] A.P. Kenyon C. Nelson Piercy J. Girling C. Williamson R.M. Tribe A.H. Shennan Obstetric cholestasis outcome with active management: a series of 70 cases BJOG 109 2002 282 288 [2] L. Sentilhes Y. Bacq La cholestase intrahépatique gravidique J Gynecol Obstet Biol Reprod 37 2008 118 126 [3] P. Abedin J.B. Weaver E. Eggington Intrahepatic cholestasis of pregnancy: prevalence and ethnic distribution Ethn Health 4 1999 35 37 [4] O.M. Alsulyman J.G. Ouzounian M. Ames-Castro T.M. Goodwin Intrahepatic cholestasis of pregnancy: perinatal outcome associated with expectant management Am J Obstet Gynecol 175 1996 957 960 [5] N. Roncaglia A. Arreghini A. Locatelli P. Bellini C. Andreotti A. 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