Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics.

Les hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC) sont une cause bien connue de défaillance du développement pubertaire chez la femme. Chez la grande majorité des patientes, le tableau clinique résulte de la sécrétion insuffisante et concomitante des deux gonadotrophines hypophysaires LH et FSH qui empêchent un fonctionnement normal ovarien endocrine et exocrine cyclique après l’âge d’activation pubertaire de l’axe gonadotrope. Dans des cas exceptionnels mais intéressants, elles peuvent découler d’un déficit électif d’une des gonadotrophines FSH ou LH par anomalie génétique de leur sous-unité ß spécifique. La prévalence de l’HHC, estimée à partir de séries hospitalières est considérée comme deux à cinq fois moins importante chez les femmes par rapport aux hommes atteints de ces maladies. Cette fréquence est probablement sous-estimée du fait d’un diagnostic insuffisant des formes avec développement pubertaire partiel. Les formes isolées ou apparemment isolées (i.e., syndrome de Kallmann avec anosmie ou hyposmie non exprimée spontanément par les patients) de ces maladies sont découvertes le plus souvent pendant l’adolescence ou à l’âge adulte devant un développement pubertaire absent, incomplet ou apparemment complet mais avec quasi constamment une aménorrhée primaire. Dans une minorité de cas et surtout dans les formes familiales des causes génétiques à transmission autosomique ont été retrouvées. Il s’agit dans ces cas de mutations de gènes affectant le fonctionnement de la cascade de signalisation hypothalamo-hypophysaire impliquée dans la sécrétion normale de LH et FSH (mutations de GnRHR, GnRH1, KISS1R/GPR54, TAC3, TACR3) et qui sont toujours associées à des déficits gonadotropes congénitaux isolés, avec olfaction normale et non syndromiques. Des cas de mutations de FGFR1, plus rarement de son ligand FGF8, ou de PROKR2 ou son ligand PROK2 ont été mis en évidence chez des femmes atteintes de syndrome de Kallmann ou de son variant hyposmique ou normosmique. Dans les causes syndromiques complexes (mutations de CHD7, anomalies de la leptine et de son récepteur, syndrome de Prader-Willi, etc.) le diagnostic de la cause de l’HHC est actuellement le plus souvent suspecté ou posé avant l’âge de la puberté du fait des signes cliniques associés mais dans quelques rares cas des causes syndromiques peu symptomatiques peuvent initialement se présenter à l’adolescence comme des HHC isolés non syndromiques ou des syndromes de Kallmann.