Arteriosclerosis carotídea subclínica en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada. Evolución tras dos años de tratamiento con dosis altas de atorvastatina

Fundamento y objetivo La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es un modelo genético de dislipidemia aterogénica con insulinorresistencia y cardiopatía isquémica precoz. Nuestro objetivo fue evaluar la presencia de alteraciones a nivel carotídeo, como marcador de arteriosclerosis sistémica, en sujetos con HFC, y valorar el efecto del tratamiento con 80 mg de atorvastatina diarios durante 2 años sobre el grosor de la placa de ateroma. Sujetos y métodos Estudiamos 100 sujetos con HFC sin diabetes en prevención primaria reclutados consecutivamente. Se determinaron parámetros clínicos y bioquímicos, y se realizó ecografía carotídea. En los sujetos con placa de ateroma se inició tratamiento con 80 mg de atorvastatina durante 2 años. Resultados El 29% de los pacientes presentaban placa de ateroma. No encontramos diferencias significativas entre los sujetos con y sin placa de ateroma en ninguno de los parámetros que permitiera predecir qué sujetos con HFC serían susceptibles de desarrollar arteriosclerosis subclínica. Veinte sujetos con placa de ateroma aceptaron participar en el estudio de intervención. Tras 2 años hubo una reducción significativa de las cifras de cLDL (30%) y del grosor de la placa de ateroma (10%). Discusión La ecografía carotídea es útil para detectar arteriosclerosis subclínica en pacientes de alto riesgo cardiovascular como son los sujetos con HFC. Además, el tratamiento con dosis elevadas de atorvastatina induce una regresión de la placa de ateroma mantenida tras 2 años de tratamiento. Nuestros datos sugieren que el tratamiento intensivo con atorvastatina podría ser beneficioso para reducir el desarrollo de enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Abstract Background and objective Familial combined hyperlipidemia (FCH) is a genetic model of atherogenic dyslipidemia with insulin resistance and early coronary disease. Our objective was to evaluate the presence of carotid alterations as a marker of systemic atherosclerosis in subjects with FCH and assess the effect of 80 mg of atorvastatin per day in carotid plaque thickness after 2 years. Subjects and methods 100 non diabetic subjects with FCH in primary prevention were consecutively included. Clinical and biochemical parameters and carotid ultrasonography were performed. Subjects with carotid plaque started treatment with 80 mg of atorvastatin per day for 2 years. Results 29% of subjects had carotid plaques. We did not find significant differences in any of the parameters between subjects with presence or absence of carotid plaques. Twenty subjects with carotid plaques accepted/agreed to participate in the interventional study. Two years follow-up showed a significant reduction in LDLc (30%) and carotid plaque thickness (10%). Conclusion Carotid ultrasonography is useful to detect subclinical atherosclerosis in high risk cardiovascular patients such as subjects with FCH. Treatment with high doses of atorvastatin induces the regression of carotid plaque thickness after 2 years follow-up. Our results suggest that intensive treatment with atorvastatin could be useful to reduce the development of cardiovascular disease in this group of patients. Palabras clave Grosor íntima-media Arteria carótida Arteriosclerosis Hiperlipidemia familiar combinada Atorvastatina Keywords Intima-media thickness Carotid artery Atherosclerosis Familial combined hyperlipidemia Atorvastatin Introducción La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es una enfermedad muy frecuente, con una prevalencia estimada del 1-3% en la población general. Es un modelo genético de dislipidemia primaria con un fenotipo lipídico altamente aterogénico, resistencia a la insulina y cardiopatía isquémica precoz 1 . Sin embargo, la incidencia de enfermedad cardiovascular es variable en dicho grupo de pacientes 2 . La estimación individual del riesgo mediante diversas escalas suele clasificar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio y elevado. Sin embargo, las estimaciones de riesgo tienen importantes limitaciones. Por un lado, no son útiles para todas las poblaciones. Además, existen situaciones de alto riesgo cardiovascular, no recogidas en algunas de las tablas, en las que se requiere un tratamiento más intensivo (colesterol LDL [cLDL] < 100 mg/dl) 3 . Por otro lado, hasta en un porcentaje no desdeñable de pacientes con infarto de miocardio o muerte súbita, éstos son la forma de presentación clínica de la arteriosclerosis, que hasta ese momento había permanecido silente. Por ello, sería útil disponer de otros medios para poder evaluar con mayor exactitud el riesgo cardiovascular. La valoración ecográfica del grosor de la íntima-media (GIM) carotídeo se emplea actualmente como un índice medible de la presencia de arteriosclerosis 4 . Este método no invasivo ha surgido en un intento de redefinir la estratificación del riesgo y la necesidad de tratamientos mucho más agresivos, ya que incrementos en el GIM de la arteria carótida o la presencia de placas de ateroma se han asociado de forma directa con un incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular 5,6 . Las guías internacionales recomiendan alcanzar los objetivos de cLDL ya que está ampliamente demostrado que disminuir los niveles de cLDL reduce la incidencia de enfermedad cardiovascular tanto en prevención primaria como secundaria. Además, se ha demostrado que importantes reducciones de cLDL consiguen la regresión de lesiones arterioscleróticas 7,8 . La atorvastatina es un fármaco potente capaz de corregir las alteraciones lipídicas y metabólicas presentes en los sujetos con HFC. Los sujetos que más se benefician son aquellos con elevado riesgo cardiovascular. Por tanto, si fuéramos capaces de detectar a dichos sujetos y de corregir adecuadamente la alteración lipídica, quizás se podría inducir una regresión de las placas de ateroma y, por tanto, reducir la incidencia de enfermedad cardiovascular. En este sentido nuestro objetivo fue evaluar la presencia de alteraciones a nivel carotídeo, como marcador de arteriosclerosis sistémica, en sujetos con alto riesgo cardiovascular como son los pacientes con HFC, y valorar el efecto del tratamiento con 80 mg de atorvastatina de forma diaria durante 2 años sobre el grosor de la placa de ateroma. Sujetos y métodos Sujetos Hemos estudiado 100 pacientes (48 mujeres y 52 varones) mayores de 18 años diagnosticados de HFC, procedentes de nuestra Unidad de Lípidos. La selección de los pacientes se realizó por muestreo consecutivo entre los que cumplían los criterios de inclusión. Los criterios diagnósticos de HFC fueron una dislipidemia con concentración de colesterol y/o triglicéridos mayores del percentil 90 (CT > 200 mg/dl, TG > 150 mg/dl o ambos) con apolipoproteína B (apoB) > 1,2 g/L e historia familiar con patrón autosómico dominante de una dislipidemia con fenotipo lipoproteico múltiple (IIa, IIb o IV) 9 . Los criterios de exclusión fueron: diabetes mellitus (definida como glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl o hemoglobina glucosilada ≥ 6,5% o diagnóstico previo de diabetes), negatividad del paciente a la participación en el estudio, contraindicación para el tratamiento con estatinas, paciente en prevención secundaria y cualquier enfermedad grave cuya esperanza de vida fuera inferior a la duración del estudio. El estudio recibió la aprobación del Comité Ético de nuestro hospital y los sujetos dieron su consentimiento por escrito para participar en él. Métodos Todas las mediciones fueron realizadas por el mismo investigador. Se ha aplicado el siguiente protocolo de estudio, recogiendo parámetros clínicos, antropométricos y bioquímicos. Además, se realizó una ecografía de ambas carótidas. Parámetros clínicos Se realizó una anamnesis detallada recogiendo el hábito tabáquico (número de cigarrillos/día), consumo de alcohol (g de alcohol/día) y fármacos de consumo habitual u ocasional que coincidiesen con el periodo de estudio y episodios cardiovasculares presentados hasta la fecha de inclusión en el estudio. Se realizó la determinación de la presión arterial tras 10 minutos de reposo en decúbito supino, utilizando el valor medio de 3 determinaciones separadas 5 minutos. Parámetros antropométricos Los parámetros recogidos fueron: peso en kilogramos (kg), la talla en metros (m), el índice de masa corporal (IMC) en kg/m 2 y el perímetro de la cintura (medido en el punto medio entre la espina ilíaca anterosuperior y el margen costal inferior, con el sujeto en bipedestación y los brazos en posición anatómica; la medida se obtiene con una cinta métrica graduada en centímetros [cm]). Parámetros bioquímicos Tras 12 horas de ayuno nocturno se procedió a la extracción de una muestra de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de los parámetros estudiados. La metodología fue la previamente descrita 10 . El CT y los TG se determinaron por métodos enzimáticos. El colesterol HDL (cHDL), tras precipitación con ácido fosfotúngstico-cloruro de magnesio. El cLDL fue calculado por la fórmula de Friedewald. La apoB se determinó por inmunoturbidimetría. La determinación de glucosa se realizó por método enzimático, y la de insulina plasmática y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) por ELISA. El índice HOMA se calculó mediante la fórmula de Matthews 11 . Ecografía carotídea La exploración ecográfica se realizó mediante un equipo Siemens Sonoline G40. Se utilizó un transductor lineal de alta resolución de 8 MHz de frecuencia. La prueba se realizó con los pacientes en posición de decúbito supino con la cabeza girada 45° hacia el lado contrario del lado explorado. Se examinaron 3 segmentos predeterminados de las arterias de ambos lados: carótida común (1 cm proximal al bulbo carotídeo), bulbo carotídeo (1-2 cm) y carótida interna (1 cm distal a la bifurcación) 12 . Se realizaron 6 medidas a intervalos regulares de forma bilateral en 3 proyecciones diferentes (ACCD: 90, 120 y 150 grados; ACCI: 210, 240 y 270 grados). Para el análisis estadístico se utilizaron todas las mediciones. El GIM, definido como la distancia existente entre la interfaz luz carotídea-íntima y la interfaz media-adventicia de la pared distal, se determinó en sección longitudinal en la región previa a la bifurcación de la arteria carótida común (1 cm). La presencia de placas de ateroma se evaluó en los 3 segmentos y fue definida como engrosamientos focales del GIM con una altura ≥ 1,0 mm o superior al 50% del GIM adyacente 13 . Todas las exploraciones fueron realizadas por un único investigador entrenado en la realización de ecografías carotídeas, y siguiendo siempre el mismo protocolo estandarizado previamente descrito. El coeficiente de variabilidad se estudió en 20 pacientes, y fue del 5,2% para el GIM medio de ambas carótidas comunes. Estudio de intervención Se realizó exploración ecográfica de forma consecutiva a 100 individuos con HFC que cumplían los criterios de inclusión. De éstos, a los que presentaron placas de ateroma se les propuso iniciar tratamiento con 80 mg de atorvastatina de forma diaria durante un periodo de 2 años. Durante el seguimiento se realizó de nuevo ecografía carotídea al año y a los 2 años de iniciado dicho tratamiento para determinar el grosor de la placa de ateroma, así como control analítico del perfil lipídico. Métodos estadísticos Las variables cuantitativas han sido expresadas como media (desviación estándar) y las cualitativas como porcentajes o número total. Para la comparación de las variables cuantitativas entre grupos se ha utilizado el test de U de Mann-Whitney y el test H de Kruskal-Wallis (2 o más variables respectivamente). Para corregir factores de confusión en algunos estudios de comparación se ha utilizado el análisis por ANCOVA. Las variables de confusión introducidas para la comparación entre grupos fueron la edad y el sexo. Para la comparación de las variables cualitativas entre grupos se ha utilizado el test de Chi cuadrado o el test de Fisher cuando la n era < 5. La correlación multivariante se estudió mediante regresión lineal y logística. Resultados Hemos estudiado 100 pacientes (48 mujeres y 52 varones) diagnosticados de HFC procedentes de la Unidad de Lípidos de nuestro centro. Las características generales y los parámetros clínicos y bioquímicos de los sujetos participantes están recogidos en la tabla 1 . Al comparar los pacientes con y sin placas de ateroma observamos diferencias significativas en la edad, niveles plasmáticos de CT, cLDL, apoB y apoA, y en el porcentaje de pacientes tratados con estatinas en cada uno de los grupos. Por el contrario, no observamos diferencias en el GIM de la arteria carótida común entre ambos grupos. El 29% de los pacientes evaluados presentaban placas de ateroma, 18 de forma unilateral y 11 de forma bilateral, con un total de 40 placas. De éstas, 32 se localizaron en el bulbo carotídeo, 7 en el centímetro proximal al bulbo carotídeo de la arteria carótida común y 1 en la arteria carótida interna. De los 29 sujetos, 20 decidieron iniciar el tratamiento con 80 mg diarios de atorvastatina. Finalmente 16 pacientes completaron los dos años de seguimiento (los 4 restantes decidieron no acudir de nuevo a la consulta). Los parámetros lipídicos y las mediciones ecográficas, tanto al inicio como a lo largo del tratamiento, están recogidos en la tabla 2 y la figura 1 . Observamos una reducción media de las cifras de cLDL mayor del 30%, así como una reducción del grosor medio de la placa de ateroma cercano al 10%. Dichas reducciones fueron significativas respecto a los valores iniciales previos al tratamiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas en dichos parámetros entre el primer y el segundo año de tratamiento. Por último, se realizó un análisis multivariante ( tabla 3 ) con aquellas variables que mostraron significación estadística en la correlación bivariada. Tanto el GIM carotídeo inicial como la presencia de placas de ateroma se asociaron de forma significativa con la edad. Además, el tratamiento con estatinas se asoció de forma significativa con un menor GIM carotídeo. El resto de parámetros analizados no mostró significación estadística. Discusión Hemos evaluado en un grupo de sujetos de alto riesgo cardiovascular, como son los pacientes con HFC, la presencia de placas de ateroma a nivel carotídeo. Todos los pacientes estudiados se encontraban en prevención primaria, sin signos clínicos de arteriosclerosis, y no eran diabéticos. La presencia de arteriosclerosis subclínica confiere un aumento del riesgo cardiovascular y obliga por tanto a considerar tratamientos más agresivos. De hecho, la American Heart Association considera a estos pacientes de alto riesgo o equivalente a prevención secundaria 14 . El estudio ecográfico carotídeo ha demostrado que el 29% de los pacientes estudiados presentaban placas de ateroma, si bien eran pacientes que habían sido remitidos a la Unidad de Lípidos de nuestro centro. Se trataba de sujetos en prevención primaria en los que el objetivo de cLDL se había conseguido en gran parte de ellos (cLDL medio 140,4 mg/dl). Sin embargo, tras la evaluación carotídea, los niveles de lípidos en los sujetos con placa de ateroma se podrían considerar como inapropiadamente elevados. Tras la detección de la placa de ateroma se instauró tratamiento hipolipidemiante con dosis máximas de atorvastatina (de inicio o se sustituyó el tratamiento previo) para alcanzar un objetivo de cLDL < 100 mg/dl, y lo más próximo a 70 mg/dl, dado que estudios previos en otros grupos de pacientes han demostrado eficacia sobre la regresión de la placa de ateroma 15–17 . Observamos que al año de tratamiento y tras alcanzar cifras de cLDL < 100 mg/dl de forma mantenida (aproximadamente niveles plasmáticos de cLDL un 30% menores respecto a las concentraciones previas al tratamiento) se reduce el grosor de la placa de ateroma un 10%, efecto que se mantiene a los 2 años. La atorvastatina es una de las estatinas más potentes, y la dosis de 80 mg/día se asocia en general a una reducción de cLDL cercana al 40-50% respecto a las cifras iniciales 18 . Sin embargo, muchos de nuestros pacientes ya estaban en tratamiento previamente, y por tanto, es lógico que no se alcanzara dicho porcentaje. Por el contrario, no hubo regresión del GIM carotídeo. Este hallazgo está acorde a datos previamente publicados, en otros grupos de pacientes, ya que la variación en el GIM depende significativamente del GIM basal, por lo que a mayor tamaño mayor descenso de éste 7 . Nuestros resultados muestran la utilidad de la ecografía carotídea en sujetos con elevado riesgo cardiovascular como son los sujetos con HFC para identificar a aquellos con un mayor riesgo y así tratar de reducir la posibilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular con tratamiento intensivo. La detección de anomalías vasculares precoces que preceden a la arteriosclerosis clínica podría explicar porqué unos sujetos con HFC desarrollan enfermedad cardiovascular y otros no, a pesar de estar aparentemente controlados desde el punto de vista lipídico. De hecho, cuando dividimos al grupo estudiado en función de la presencia o ausencia de placas de ateroma no encontramos diferencias significativas en ninguno de los demás factores de riesgo cardiovascular analizados, tales como perfil lipídico, PCRas o el grado de resistencia a la insulina, que nos permitan sospechar qué individuos serían susceptibles de ser evaluados ecográficamente. Al contrario, dado que los sujetos con placa de ateroma se encontraban en tratamiento hipolipidemiante en mayor medida, incluso presentan cifras significativamente menores de CT, cLDL y apoB. Quizás las cifras basales en el momento del diagnóstico sí podrían haber sido superiores en este grupo, y por eso estaban en tratamiento con estatinas en mayor proporción. Esto podría suponer una limitación del estudio dado que las cifras de cLDL se han relacionado con el GIM carotídeo en estudios con otro tipo de pacientes. Además, el tratamiento previo con fármacos hipolipidemiantes (29% de nuestros pacientes) también influye en el GIM, y por tanto, en el desarrollo de alteraciones a nivel carotídeo 19 . Estudios prospectivos han mostrado que el incremento del GIM se asocia a un aumento del riesgo de cardiopatía isquémica e ictus y que el descenso del GIM mediante estatinas se asocia a una reducción de los episodios cardiovasculares 20,21 . Por tanto, la regresión del grosor de la placa de ateroma, e incluso la falta de progresión del GIM en sujetos con elevado riesgo cardiovascular como son los sujetos con HFC tiene importantes implicaciones clínicas, dado que un tratamiento hipolipidemiante intensivo podría contribuir a la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares. De hecho, en nuestro caso hubo un descenso significativo de la placa. Como ya se ha comentado previamente, estos resultados demuestran la importancia de realizar una ecografía carotídea a sujetos con elevado riesgo cardiovascular como son los sujetos con HFC en prevención primaria, si bien no existe una recomendación clara de a quién realizar esta exploración. En nuestro caso no hubo diferencias entre ambos grupos. El GIM carotídeo y la presencia de placas de ateroma se asociaron de manera independiente a la edad. La relación directa entre la edad y las alteraciones a nivel carotídeo es bien conocida 22 . Además, el tratamiento hipolipidemiante se asoció de forma significativa con un menor GIM carotídeo. Este resultado también está acorde con estudios previos 23 . Sin embargo, no hemos encontrado asociación entre el tratamiento con estatinas y la presencia de placa de ateroma. Esto es probablemente debido al bajo número de sujetos participantes en el estudio. Tampoco hemos encontrado asociación significativa con los parámetros lipídicos. Esto podría deberse a que un porcentaje considerable de los sujetos estaban en tratamiento durante años con fármacos hipolipidemiantes. Por ello no hemos incluido cLDL en el análisis de regresión dado que no disponemos de los valores basales de cLDL. No obstante, al tratarse de una exploración sensible, reproducible y no invasiva, sería recomendable realizarla ya que en un porcentaje considerable de dichos sujetos se objetivó la presencia de arteriosclerosis subclínica. Además, el tratamiento con atorvastatina a altas dosis es un tratamiento eficaz para la regresión de la placa de ateroma en tan sólo 12 meses de tratamiento en este tipo de pacientes, siendo dicha reducción estable si se continúa el tratamiento durante 2 años. Estos datos sugieren la conveniencia de tratar a pacientes de elevado riesgo cardiovascular con dosis altas de atorvastatina. No obstante, son necesarios estudios prospectivos en los que se valore si una reducción de las cifras de cLDL, asociada a una reducción del grosor de la placa de ateroma o del GIM, se asocia a un descenso de la incidencia de enfermedad cardiovascular. Entre las principales limitaciones del presente estudio está el reducido número de participantes. Además, la tasa de participación del 60% y la pérdida del 20% podrían inducir un sesgo en los resultados. Asimismo, la ausencia de un grupo control impide atribuir al tratamiento hipolipidemiante la inexistencia de un incremento significativo del grosor de la placa de ateroma. Por otra parte, dado que no disponemos de un valor previo al tratamiento de cLDL de todos los individuos, no ha sido posible evaluar la influencia de dicho parámetro en el GIM y la presencia de placa de ateroma. En conclusión, la detección de arteriosclerosis subclínica y el tratamiento intensivo con atorvastatina podrían ser de utilidad para reducir el desarrollo de enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes con elevado riesgo cardiovascular. Financiación Este trabajo se ha realizado gracias a una beca concedida por Pfizer International. CIBERDEM es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III de Madrid. Sergio Martínez-Hervás está contratado con una beca de Investigación por la Fundación Investigación Hospital Clínico Universitario de Valencia-Bancaja. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1 S. Martínez-Hervás J.T. Real A. Priego J. Sanz J.M. Martín R. Carmena Familial combined hyperlipidemia, metabolic syndrome and cardiovascular disease Rev Esp Cardiol. 59 2006 1195 1198 2 C. Pitsavos I. Skoumas C. Masoura K. Aznaouridis L. Papadimitriou C. 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