Impact des tests de diagnostic rapide de la grippe dans la prise en charge des enfants en période d’épidémie en pédiatrie de ville

Résultats Entre décembre 2006 et avril 2007 ont été inclus 695 enfants d’âge moyen 4,1 ans, avec une médiane à 3,2 ans. Le test était positif (TDRG+) dans 41,6 % des cas. Sur les 13 symptômes de grippe évalués, seuls cinq étaient significativement plus souvent présents dans le groupe TDRG+ : frissons (68,1 % versus 57,4 %), asthénie (87 % versus 79,9 %), toux (87,5 % versus 70,1 %), rhinorrhée (93,4 % versus 83,3 %) et somnolence (54,2 % versus 43,4 %), mais ces différences ne sont pas cliniquement pertinentes. Les examens ont été moins prescrits dans le groupe TDRG+ [ p < 0,0001], qu’ils soient biologiques (0,7 % versus 11,6 %) ou radiologiques (0,7 % versus 8,6 %). Le groupe TDRG+ a reçu un antibiotique dans 7,6 % des cas (22 patients, dont 20 otites) contre 18,5 % pour TDRG-, et un antiviral dans 64,7 % contre 0 % pour TDRG- ( p < 0,0001). Conclusion Cette étude confirme l’impossibilité du diagnostic clinique de grippe chez l’enfant et montre l’intérêt des TDRG en pédiatrie ambulatoire pour améliorer la prise en charge des enfants. Abstract Objective Several studies have highlighted the assets of the influenza rapid diagnostic tests (IRDT) for the emergency department management of febrile children. The objective of this study was to determine in ambulatory pediatric setting impact of IRDT on the management of febrile children during an epidemic, especially on other diagnostic testing performed, antibiotic and antiviral treatments. Methods During an influenza epidemic, 37 paediatricians in three different areas of France included all children presenting fever with respiratory illnesses; they performed IRDT (test QuickVue ® for Influenza A and B, Quidel). Data collected were antiflu vaccination, previous asthma, symptoms, clinical signs, other diagnostic testing performed, and a follow-up two weeks later. Results Between December, 2006 and April, 2007, 695 children entered the program. The average age of those children was 4.1 years old (SD 3.4), median 3.2 (0.07–17.5). In 41.6% of the cases, the tests proved positive. Among 13 symptoms of influenza, only five were significantly more present in the group IRDT+: shiver (68.1% versus 57.4%), asthenia (87% versus 79.9%), cough (87.5% versus 70.1%), rhinorrhea (93.4% versus 83.3%), and sleepiness (54.2% versus 43.4%). The number of laboratory tests and radiographs ordered were less frequent in group IRDT+ than in group IRDT-: respectively 0.7% versus 11.6%, and 0.7% versus 8.6% ( p < 0.0001). IRDT+ group received antibiotics in 7.6% of cases (22 patients, 20 for OMA) and antiviral in 64.7%. IRDT- group received respectively 18.5% antibiotics, and no antiviral ( p < 0.0001). Conclusion This study confirms the difficulty of clinical influenza diagnosis, and suggests the assets of IRDT to diagnose influenza and to improve the management of influenza in ambulatory paediatric setting. Mots clés Grippe Oseltamivir Pédiatrie Tests de diagnostic rapide 1 Introduction Chez l’enfant, l’infection par les virus de la grippe est extrêmement fréquente, mais son diagnostic est le plus souvent impossible car la clinique est non spécifique, surtout chez le très jeune enfant, et semblable à celle liée à d’autres virus et bactéries circulant aux mêmes périodes que la grippe [1,2] . De plus, elle est une cause importante de prescription d’antibiotiques (avec comme conséquence un surcoût et une augmentation des résistances), d’hospitalisations et parfois de complications. Elle joue un rôle important dans la diffusion de la maladie dans la population [3] . Depuis quelques années, des antiviraux spécifiques de la grippe bien tolérés sont disponibles [4] . Leur prescription précoce permet de raccourcir la durée d’évolution des symptômes, de réduire le risque d’otite moyenne aiguë (OMA) et de diminuer la contagion. En France, l’oseltamivir a obtenu l’autorisation de mise sur le marché pour l’enfant de plus de un an, et le zanamivir chez l’enfant à partir de 12 ans, si les symptômes sont apparus moins de 48 h avant la prescription. Différents tests immunologiques de diagnostic rapide de la grippe (TDRG) ont une bonne spécificité (supérieure à 90 %) et une bonne sensibilité (supérieure à 80 %), d’autant meilleures que l’enfant est jeune et vu tôt lors de l’épisode [5] . Cette plus grande sensibilité chez l’enfant très jeune s’explique probablement par des concentrations virales plus élevées et plus durables [6] . Plusieurs études menées aux urgences hospitalières pédiatriques dans divers pays ont déjà montré une modification, avec l’utilisation de TDRG, de la prise en charge des enfants : réduction de la demande d’examens complémentaires et de la prescription d’antibiotiques, augmentation de celle d’antiviraux spécifiques, diminution des coûts inhérents à cette prise en charge [7–15] . Cette étude prospective a été mise en place pour évaluer l’impact des TDRG sur la prise en charge des patients suspects d’infection grippale en pédiatrie ambulatoire. 2 Méthodes Durant la période d’épidémie de grippe 2006–2007, une étude prospective et multicentrique a été menée dans trois régions de France (Ile-de-France, Lorraine et Rhône-Alpes) par 40 pédiatres de ville utilisant des tests de diagnostic rapide de la grippe (TDRG). L’étude a débuté pour chaque région au franchissement du seuil épidémique défini par les groupes régionaux d’observation de la grippe (GROG). Les pédiatres devaient inclure les enfants fébriles de tout âge, présentant au moins un des signes suivants : frissons ou sueurs, myalgies, céphalées, asthénie, somnolence, toux, rhinorrhée ou obstruction nasale, douleurs pharyngées. Les enfants pouvaient présenter une infection focalisée associée (en particulier une OMA) et être inclus quelle que soit la durée des symptômes lors de la consultation. La vaccination antigrippale n’était pas un critère d’exclusion. Le test Quick Vue ® (Quidel) détectant les virus A et B par immunomarquage en dix minutes a été utilisé sur les sécrétions rhinopharyngées recueillies par écouvillonnage nasal [5,16] . Les résultats de cette étude pragmatique observationnelle n’étaient pas confirmés par d’autres examens virologiques. Un questionnaire recueillait les données démographiques (antécédents d’asthme, statut vaccinal antigrippe, « notion » purement clinique de grippe dans l’entourage), cliniques (en plus des critères d’inclusion, la présence ou non de troubles digestifs ou neurologiques), paracliniques (examens biologiques, radiologiques...) et thérapeutiques (antibiotiques, antiviraux). L’objectif principal était d’évaluer, en période d’épidémie, la prescription d’antibiotiques chez des enfants présentant un syndrome grippal en fonction du résultat (positif ou négatif) du TDRG ; les objectifs secondaires étaient de comparer, selon ces résultats, les signes cliniques, le recours aux examens complémentaires et la prescription d’antiviraux. Pour certains paramètres (myalgies, céphalées, douleurs pharyngées, douleurs abdominales), les réponses possibles étaient classées en trois groupes : « présents », « absents », « inapplicable » (le plus souvent du fait de l’âge de l’enfant). Enfin, un recueil de données à j15 avait pour but d’évaluer le suivi (par téléphone ou en consultation) du traitement initial et la prescription de nouveaux traitements, antibiotique ou antiviral, les examens biologiques réalisés après j1 et la durée éventuelle d’un arrêt de travail des parents. 2.1 Nombre de patients Le nombre de patients nécessaire ( n = 816) a été estimé selon la formule de Schlesselman pour un risque α à 1 % et un risque β à 5 % et a tenu compte des résultats de Bonner : 16,3 % des patients (33/202) avaient eu une prescription antibiotique avec un TDRG+ versus 28,6 % des patients avec un TDR– (54/189). Le pourcentage de TDRG+ était de 52 % dans cette étude [9] . 2.2 Analyses statistiques Les données ont été analysées avec le logiciel Stat View II software ( Abacus Concepts ). Le test de khi 2 ou le test exact de Fisher, pour les variables qualitatives, et le test de Mann et Whitney, pour les variables quantitatives, ont été effectués pour comparer les différents groupes. 2.3 Aspects réglementaires Le protocole a été soumis au Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé qui a conclu que cette étude ne relevait pas de la recherche biomédicale et Activ a fait une déclaration à la CNIL d’engagement de conformité à la méthodologie de référence. 3 Résultats 3.1 Caractéristiques démographiques et symptômes Du 15 décembre 2006 au 2 avril 2007, 695 enfants ont été inclus par 37 pédiatres, chacun ayant inclus en moyenne 18 patients (extrêmes : 1 et 53). Un TDRG a été trouvé positif chez 41,6 % des enfants (sept étaient vaccinés contre la grippe) ( Tableau 1 ). Le Tableau 1 montre les caractéristiques démographiques et cliniques des patients. Pour 85,7 % des patients, les symptômes ont débuté dans les 48 h précédant la consultation. Certaines caractéristiques diffèrent statistiquement entre les enfants TDRG+ et TDRG-  : la grippe dans l’entourage et le début brutal. La température maximale depuis le début de l’épisode infectieux et cinq des 13 autres symptômes relevés (frissons, asthénie, somnolence, toux, rhinorrhée) sont significativement plus fréquents avec TDRG+. Aucun enfant n’est hospitalisé à l’issue de la consultation dans le groupe TDRG+ alors que cinq le sont dans le groupe TDRG-. 3.2 Examens complémentaires et traitements Les examens faits au cabinet du médecin (strepto-test, CRP en microméthode, bandelette urinaire) sont moins fréquents en cas de TDRG+ (10,7 % versus 25,4 % ; p < 0,0001). La prescription d’examens biologiques est aussi significativement moins fréquente avec TDRG+ (0,7 % versus 11,6 % ; p < 0,0001), tant pour les examens sanguins (NFS, CRP, VS) qu’urinaires. De même, les radiographies sont moins souvent demandées en cas de TDRG+ (0,7 % versus 8,6 % ; p < 0,0001) ( Tableau 2 ). L’oseltamivir est prescrit dans 64,7 % en cas de TDRG+, mais ne l’est jamais dans le groupe TDRG- ( p < 0,0001). La prescription d’antibiotiques est significativement moins fréquente quand le TDRG est positif (7,6 % versus 18,5 % ; p < 0,0001), l’OMA étant la première cause de prescription (91,7 %). 3.3 Appel téléphonique à deux semaines d’évolution Parmi les 695 enfants inclus, l’évolution à 15 j était connue pour 522 d’entre eux (75,1 %), significativement moins souvent dans le groupe TDRG+ que TDRG- (69,6 % versus 79,1 % ; p = 0,004). Le délai de cette évaluation était significativement plus grand dans le groupe TDRG+ (moyenne : 33 et 26 j) ( Tableau 3 ). On ne trouve de différence significative à j15 entre les groupes TDRG+ et TDRG- ni pour le nombre de consultations, d’examens biologiques ou radiologiques faits, ni pour le nombre d’antibiotiques prescrits secondairement. Le nombre de jours d’arrêt des parents, connu et évaluable dans 172 cas (69 TDRG+ et 103 TDRG-), ne varie pas significativement entre les deux groupes. Parmi les 120 enfants TDRG+ ayant eu de l’oseltamivir à v1 et suivis à j15, dix (8,3 %) ont eu des problèmes de compliance (cinq fois pour des problèmes de goût, cinq fois pour intolérance). Par ailleurs, une fois la quantité de produit a été insuffisante ; une fois, l’antiviral n’a pas été trouvé en pharmacie le jour même, et une fois, il n’a pas été acheté car trop cher. L’oseltamivir a été prescrit secondairement chez deux enfants du groupe TDRG- ayant eu à nouveau un TDRG ; celui-ci s’est révélé positif respectivement 24 et 29 j après leur inclusion. 4 Discussion En France, les TDRG ne sont pas encore en pratique courante aux urgences pédiatriques ou en médecine de ville. Trois études réalisées en ville, l’une rétrospective et les deux autres prospectives, ont montré l’intérêt de ces TDRG [13,17,18] . Dans la deuxième, des critères d’inclusion avaient limité l’utilisation des tests à des enfants susceptibles de recevoir de l’oseltamivir (âge supérieur à un an, durée de symptômes inférieure à 48 h et absence d’OMA) [13] . Les résultats de cette étude sont par ailleurs très proches de ceux de l’étude faite la même année en France, avec 214 pédiatres ambulatoires de l’AFPA et d’Activ ayant utilisé 1512 tests. En effet, chez 45,7 % des enfants avec TDRG+, la prescription d’antibiotiques était de 7,1 % versus 18,9 % en cas de TDRG-, et la prescription d’antiviral se faisait dans les 48 h dans 95 % des cas [18] . Elle confirme, avec les mêmes investigateurs que dans l’étude précédente, la difficulté du diagnostic de grippe en pédiatrie [13] . Les tests ont été positifs dans près de 42 % des cas, taux moins important que dans l’étude de Bonner et al. (52 %) [9] , proche de celle de Martin et al. (47 %) [9,18] , réalisée la même année. Cela s’explique car la vague épidémique pour l’année 2006–2007 a été de « faible intensité », comme le rapporte le GROG [19] . L’étude a d’ailleurs été arrêtée avant que l’effectif prévu ne soit atteint. Le pourcentage de patients ayant la grippe dans cette population d’enfants fébriles suspects de grippe étant d’environ 50 %, c’est probablement dans ce type de situation que les TDRG sont les plus intéressants. En effet, leurs rapports de vraisemblance positifs (environ 10) et négatif (environ 0,2) font passer les patients d’une zone d’incertitude diagnostique à celle où la probabilité diagnostique est forte et où l’influence sur la prescription est la plus intéressante. Elle montre, comme dans les études menées en milieu hospitalier, l’intérêt des tests rapides de la grippe en pédiatrie de ville et confirme que l’incertitude diagnostique est génératrice d’une prescription supplémentaire d’antibiotiques [20] . Les examens biologiques ou radiologiques et les antibiotiques étaient significativement moins fréquemment prescrits lorsque le TDRG était positif, et, dans la majorité des cas, les antibiotiques l’étaient pour OMA. Les antiviraux étaient prescrits chez près des deux tiers des enfants à TDRG+ et jamais en cas de TDRG-. La crainte que l’utilisation à large échelle des TDRG entraîne des coûts importants, par leur pratique et par la prescription de traitements antiviraux spécifiques, est légitime [21] . Elle doit cependant être pondérée par les éléments suivants retrouvés dans cette étude et dans la littérature : • réduction de la prescription d’examens biologiques en cas de TDRG+ ; • réduction de la prescription d’antibiotiques non justifiés en première intention ; • raréfaction des OMA après traitement par oseltamivir ; • réduction des admissions et des durées d’hospitalisation [4] . Enfin, le coût unitaire des TDRG serait diminué par leur utilisation à large échelle. 5 Conclusion Cette étude confirme l’impossibilité du diagnostic clinique de grippe et montre l’intérêt de l’utilisation des TDRG en pédiatrie ambulatoire pour améliorer la prise en charge de cette maladie. Les praticiens doivent être formés au raisonnement probabiliste du diagnostic de la grippe, à ses limites et à ses répercussions sur la stratégie décisionnelle [22] . Conflits d’intérêts Étude faite avec le partenariat des laboratoires Roche. Remerciements Investigateurs : M. Amzallag, N. Gelbert Baudino, G. Beley, M. Benani, M.-J. Bodin, F. Bouillot, A. Brami, R. Cohen, F. Corrard, B. de Brito, P. Deberdt, A. Delatour, V. Desvignes, I. Donikian Pujol, M. Dubosc, A. Elbez, J. Elbhar, M. Guy, A. Hayat, M. Hunin, G. Kemeny, M. Koskas, C. Lastmann-Lahmi, A.-S. Michot, B. Nemesin, J.-F. Nicolas, A. Piollet, C. Romain, O. Romain, M.-C. Rondeau, C. Schlemmer, N. Temam-Basse, F. Thollot, P. Trevise, R. Wisnewski, A. Wollner, C. Wollner. Équipe d’Activ : C. Levy, S. Tortorelli, M. Oliveira, P. Latil. Base de données réalisée par M. Boucherat. Références [1] A.S. Monto K.M. Sullivan Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved Epidemiol Infect 110 1993 145 160 [2] V. Peltola T. Reunanen T. Ziegler Accuracy of clinical diagnosis of influenza in outpatient children Clin Infect Dis 41 2005 1198 1200 [3] K.M. Neuzil B.G. Mellen P.F. Wright The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children N Engl J Med 342 2000 225 231 [4] R.J. Whitley F.G. Hayden K.S. Reisinger Oral oseltamivir treatment of influenza in children Pediatr Infect Dis J 20 2001 127 133 [5] T. Uyeki Influenza diagnosis and treatment in children: Review of studies on clinically useful tests and antiviral treatment for Influenza PIDJ 22 2003 164 177 [6] K.A. Poehling M.R. Griffin R.S. Dittus Bedside diagnosis of influenza virus infections in hospitalized children Pediatrics 110 2002 83 88 [7] D.E. Noyola G.J. Demmler Effect of rapid diagnosis on management of influenza A infections Pediatr Infect Dis J 19 2000 303 307 [8] V. Sharma M.D. Dowd A.J. Slaughter Effect of rapid diagnosis of influenza virus type a on the emergency department management of febrile infants and toddlers Arch Pediatr Adolesc Med 156 2002 41 43 [9] A.B. Bonner K.W. Monroe L.I. Talley Impact of the rapid diagnosis of influenza on physician decision-making and patient management in the pediatric emergency department: Results of a randomized, prospective, controlled trial Pediatrics 112 2003 363 367 [10] S. Esposito P. Marchisio P. Morelli Effect of a rapid influenza diagnosis Arch Dis Child 88 2003 525 526 [11] S. Segura Matute J.J. Garcia Garcia E. Corrales Magin Influencia de la prueba de detección rápida del virus de la gripe en el manejo del niño febril en urgencias pediátricas Emergencias 17 2005 115 120 [12] N.J. Montalto An office-based approach to influenza: Clinical diagnosis and laboratory testing Am Fam Physician 67 2003 111 118 [13] R. Cohen F. Thollot A. Lecuyer Impact of the rapid diagnosis downtown in the assumption of responsibility of the children in period of influenza Arch Pediatr 14 2007 926 931 [14] J. Benito-Fernández M.A. Vázquez-Ronco E. Morteruel-Aizkuren Impact of rapid viral testing for influenza A and B viruses on management of febrile infants without signs of focal infection Pediatr Infect Dis J 25 2006 1153 1157 [15] K.A. Poehling Y. Zhu Y.W. Tang Accuracy and impact of a point-of-care Rapid Influenza Test in young Children with respiratory illness Arch Pediatr Adolesc Med 160 2006 713 718 [16] A.C. Hurt R. Alexander J. Hibbert Performance of six influenza rapid tests in detecting human influenza in clinical specimens J Clin Virol 39 2007 132 135 [17] F. de La Rocque F. Thollot R. Touitou Les tests de diagnostic rapide de la grippe : quel intérêt aux urgences et en pédiatrie de ville ? Arch Pediatr 14 2007 532 533 [18] P. Martin A. Bocquet C. Levy Test de diagnostic rapide de la grippe : intérêt dans la prise en charge des syndromes grippaux de l’enfant en ville Med Enfance 2 2008 74 77 [19] GROG. Saison grippe 2006/2007 : une épidémie modeste. Données disponibles sur : http://www.grog.org/cgi-files/db.cgi?action=bulletin_grog [Bulletins consultés en mars et avril 2007]. [20] R. Cohen Approaches to reduce antibiotic resistance in the community Pediatr Infect Dis J 25 2006 977 980 [21] M.B. Rothberg D. Fisher B. Kelly Management of influenza symptoms in healthy children: Cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy Arch Pediatr Adolesc Med 159 2005 1055 1062 [22] C.G. Grijalva K.A. Poehling K.M. Edwards Accuracy and interpretation of rapid influenza tests in children Pediatrics 119 2007 e6 11