Impact des altérations métaboliques et de l’hyperactivité sympathique induites par l’HI sur la progression de la cardiopathie ischémique

Objectif Nous faisons l’hypothèse que l’hyperactivité sympathique et les altérations métaboliques induites par l’HI favorisent la désensibilisation des voies adrénergiques et insuliniques cardiaques via l’activation des kinases des récepteurs couplés aux protéines G (GRK2) et participent à l’aggravation de la cardiopathie ischémique. Méthodes Des souris C57Bl/6J sont soumises à un infarctus du myocarde (IM) par ligature permanente de l’artère coronaire gauche et sont ensuite exposées à l’HI (21 à 5 % de FiO2, cycle de 60s, 8h/j) ou à la condition normoxie (6 semaines). Après deux semaines d’exposition, les souris sont traitées par un inhibiteur de GRK2, la Paroxétine (5mg/kg/j) ou 25 % DMSO (pompes Alzet®). Un suivi longitudinal métabolique (test de résistance à l’insuline) et cardiaque (analyse spectrale de la variabilité de la fréquence cardiaque et échocardiographie) est réalisé. Le jour du prélèvement, la glycémie à jeun et l’insulinémie (ELISA) sont mesurées. Les animaux sont injectés avec 0,5U/kg d’insuline ou 0,9 % NaCl et la voie de signalisation insulinique est étudiée par Western Blot. La fibrose interstitielle cardiaque et l’hypertrophie sont évaluées par RT-qPCR et histologie (coloration au rouge Sirius et au WGA, respectivement). Résultats L’HI induit une hyperactivité sympathique chez les souris IM, démontrée par une augmentation de la composante basse fréquence (LF). L’inhibition de GRK2 par la Paroxétine abolit l’hyperactivité sympathique dans la condition IM+HI et maintient l’expression ARNm des récepteurs adrénergiques β1 et β2. Comparé à la condition normoxique, l’HI induit une résistance à l’insuline systémique et une altération de la signalisation insulinique dans le foie et le muscle, qui sont prévenus par la Paroxétine. Enfin, l’HI aggrave la fibrose interstitielle cardiaque et la dysfonction contractile chez les souris IM, entraînant une diminution significative de la fraction d’éjection, prévenue par la Paroxétine. L’effet de la Paroxétine sur l’hypertrophie des cardiomyocytes est en cours d’analyse. Conclusion Ces résultats montrent que l’HI induit une hyperactivité sympathique, une résistance à l’insuline systémique et une altération de la signalisation insulinique, qui pourraient contribuer à l’aggravation de la cardiopathie ischémique via l’activation de la GRK2.