肠源性氨通过影响前额皮质脑区谷氨酰胺稳态调控应激易感性

目的 氨是体内蛋白质分解代谢的主要代谢产物之一.传统观点认为氨具有细胞毒性,需要通过尿素循环等机制快速清除,而对其生理功能知之甚少.本研究探索了肠源性氨在应激易感性调控中的作用及机制.方法 采用慢性社会挫败应激模型、慢性束缚应激模型和慢性不可预测应激模型,药理学低肠氨模型结合行为学技术,研究肠源性氨失衡对应激易感性和抑郁样行为的影响;通过16S rRNA和宏基因组测序、粪菌移植实验、产氨菌定植实验,探索肠道产氨菌在应激易感性调控中的作用及机制.结果 慢性应激降低小鼠血氨水平及小鼠结肠组织、肠内容物中氨含量,显著降低肠道内容物中尿素酶水平,并改变肠道产氨菌的组成和含量,其中巴恩斯氏菌属和嗜胆菌属等微生物丰度减少;通过四联抗生素饮水制备抗生素清扫鼠(Abx小鼠),发现其取消慢性应激导致的血氨下降;分别向Abx小鼠移植对照小鼠和慢性社会挫败应激小鼠粪便,发现移植慢性社会挫败应激小鼠粪便降低Abx小鼠血氨水平,并增加其对阈下社会挫败应激的易感性;通过ig给予乳果糖或ip给予脲酶抑制剂氟法胺构建低肠氨小鼠模型,发现其表现出明显的抑郁样行为,其机制和前额皮质脑区谷氨酰胺水平下降、GABA能抑制性突触传递受损有关;ip给予氯化铵快速逆转慢性应激小鼠的抑郁样行为,与恢复前额皮质脑区谷氨酰胺水平和GABA能抑制性突触传递有关.结论 慢性应激引起肠源性产氨菌紊乱,中枢合成谷氨酰胺的原料——氨生成减少导致前额皮质脑区谷氨酰胺和GABA合成减少,引起小鼠应激易感性增加和抑郁样行为产生.