通过基因突变和表达谱数据鉴定肿瘤甲基化的驱动基因及其临床意义

目的 鉴定35种肿瘤中与DNA甲基化相关的驱动基因,为探讨衰老参与肿瘤发生的机制提供研究基础.方法 下载TCGA中12317个、35种肿瘤类型样本的DNA测序、450k甲基化芯片以及基因表达数据.多元线性回归用来分析非同义突变和整体DNA甲基化之间的关系,FDR＜ 0.05的突变基因认为是与DNA甲基化相关的突变基因.在模型中保留显著性的突变基因,分别测试每个基因的表达谱,找到表达水平与DNA甲基化变化相关的候选基因(FDR＜0.05),并用GRAIL方法在功能上对这些候选基因进行筛选(FDR＜0.05),所筛选出的有意义基因以及前述的显著突变基因纳入最后的多重回归方程.结果 在急性髓系细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,与肿瘤细胞整体DNA甲基化水平相关的基因包括DNMT3、IDH1、IDH2和CEBPA,其中DNMT3、IDH1和IDH2是已知的与DNA甲基化相关的调控因子,验证了本研究方法的有效性.另外,AML中,NPM2、HDA C3和CHFR这3个基因的表达水平与整体DNA甲基化状态相关.进一步用此方法分析其它34种肿瘤后发现,BRAF、TP53、NRAS、STK11、KEAP1、BAP1和CTNNB1等体细胞突变在一种或多种肿瘤中与整体DNA甲基化的水平相关.表达谱分析结果表明,除已报道的PRMT、SMARC和MBD家族外,CBX5、GAMT、INMT等基因的表达水平也与多种肿瘤的整体甲基化水平相关.结论 本研究鉴定了与35种肿瘤DNA甲基化水平相关的潜在驱动基因,为后续研究衰老参与肿瘤发生的机制提供基础.