吗替麦考酚酯对大鼠胚胎耳郭发育的影响

背景:先天性小耳畸形发病机制尚不明确,目前研究认为小耳畸形与环境及遗传因素共同作用有关,药物致畸是环境因素中的一个重要方面.目的:观察大鼠孕鼠暴露在不同剂量吗替麦考酚酯环境中的胚胎耳郭发育指标,以期建立一种药物诱导的小耳畸形模型,为进一步探讨小耳畸形的发病机制提供基础.方法:将成年SD大鼠按雌雄比2:1合笼,次日检查雌鼠,发现阴栓定为孕0 d.将32只SD大鼠孕鼠随机分为4组,分别记为对照组、吗替麦考酚酯50,100,200 mg/kg组,每组8只.孕9,10 d每天早上8点分别用50,100,200 mg/kg吗替麦考酚酯玉米油灌胃1次,对照组仅灌胃玉米油,于孕20.5 d麻醉后脱颈处死各组孕鼠,大体观察各组胚胎发育情况及耳郭发育指标,micro-CT影像学观察中耳及内耳发育情况,组织学检测耳郭软骨及软组织改变.结果 与结论:①与对照组相比,各吗替麦考酚酯组死胎数、吸收胎数增加,活胎数及活胎率降低;耳横长、耳纵长、耳纵长/耳横长、鼻枕距/双顶径、眼距、体长、体质量等指标存在明显统计学差异(P<0.05).吗替麦考酚酯50 mg/kg组与吗替麦考酚酯100,200 mg/kg组相比,各指标存在明显统计学差异(P<0.05).吗替麦考酚酯100 mg/kg组与吗替麦考酚酯200 mg/kg组相比,耳纵长、体长、体质量、鼻枕距存在明显统计学差异(P<0.05).②与对照组相比,吗替麦考酚酯组micro-CT影像学主要改变为颅骨发育不良、听泡发育不完整.③苏木精-伊红染色、甲胺蓝染色、Ⅱ型胶原免疫组化结果示吗替麦考酚酯影响软骨细胞增生、分化以及Ⅱ型胶原表达.④结果表明,吗替麦考酚酯可导致大鼠胚胎耳郭组织发育不良且呈剂量依赖性,可能是因为其阻止了软骨细胞增生、分化及Ⅱ型胶原表达,吗替麦考酚酯可诱导建立小耳畸形动物模型.