Epigenetic consequences of in utero exposure to rosuvastatin include altered histone methylation patterns in newborn rat brains

A rosuvastatin (RST) a vér magas koleszterin szintjének kezelésére szolgáló, széles körben alkalmazott lipidcsökkentő szer. Az embrióra gyakorolt potenciálisan káros, de nem teljesen ismert és dokumentált hatásuk miatt a statinok alkalmazása a terhesség alatt jelenleg nem javasolt. Munkánk célja az volt, hogy megvizsgáljuk, vajon a vemhes patkányok RST kezelése kivált-e molekuláris epigenetikai eseményeket, például hisztonmetilációt, újszülött utódaik agyában. Ezért a születés utáni első napon az abszolút kontroll, a vivőanyaggal kezelt kontroll és a vivőanyagban lévő RST-nal kezelt újszülött patkányok agyát eltávolítottuk, majd western blot analízissel, illetve szövettani vizsgálatokkal elemeztük. Bebizonyítottuk, hogy a RST epigenetikai változásokat idéz elő az újszülött patkány agyában, ha az anyákat naponta RST-nal kezeltük a vemhesség 11. napjától. Az újszülött agyban sejtspecifikus markerek elemzésével kimutattuk, hogy a prenatális RST kezelés nem befolyásolja az idegszövet fénymikroszkópos citoarchitektúráját és a sejttípus-arányokat. Megállapítottuk, hogy a prenatális RST kezelés a H2AK118me1, H2BK5me1, H3, H3K9me3, H3K27me3, H3K36me2, H4, H4K20me2 és H4K20me3 szinteket általánosan, de nem szignifikánsan növeli meg a kontrollhoz viszonyítva. Jelentős emelkedést észleltünk viszont a H3K4me1 és H3K4me3 szintekben (a kontroll 134,3%±19,2%-a és 127,8%±8,5%-a), amelyekről ismert, hogy a transzkripció aktiválásában játszanak szerepet. A sejttípusra specifikus markerek és a metilációs jelek fluoreszcens/konfokális immunhisztokémiai vizsgálatával kimutattuk, hogy a H3K4me1 és H3K4me3 szintek növekedése döntően az idegsejtek magjában van jelen. Arra következtetünk, hogy a prenatális RST kezelés epigenetikai változásokat idéz elő, amelyek befolyásolhatják az idegsejtek differenciálódását és fejlődését, és ezeket a lehetőségeket a humán RST terápia esetén figyelembe kell venni.