Évaluation de la résistance acquise au sotorasib dans le cancer colorectal (CCR) et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation KRASG12C : analyse de biomarqueurs plasmatiques de l’étude CodeBreaK 100

Le sotorasib, un inhibiteur irréversible et sélectif de KRASG12C est indiqué chez les patients adultes présentant un CBNPC avancé, muté KRASG12C, ayant déjà reçu un traitement systémique (2L+). Nous rapportons ici les mécanismes supposés de résistance acquise au sotorasib issus de l’analyse d’une base de données, la plus importante à ce jour. L’efficacité a été analysée chez 174 patients atteints de CBNPC et 91 atteints de CCR avancé, avec mutation KRASG12C, inclus dans l’étude de phase I/II CodeBreaK 100, ayant reçu le sotorasib en monothérapie (960 mg). Le critère principal était le taux de réponse objective (TRO). Un critère exploratoire étudiait les biomarqueurs de résistance en examinant les altérations génomiques à progression. Du plasma prélevé à l’inclusion et à progression a été analysé pour identifier des altérations génomiques grâce au test Resolution Bioscience ctDx Lung ciblant 23 gènes pour le CBNPC et au test Guardant 360 ciblant 74 gènes de l’ADN tumoral circulant pour le CCR. Les altérations génomiques étaient dites acquises si elles étaient présentes à la progression et non à l’inclusion. Le TRO était de 41 % dans la cohorte CBNPC et 12 % dans la cohorte CCR (Tableau 1). Les survies sans progression et survie globale médianes étaient de 6,3 mois et 12,5 mois dans la cohorte CBNPC et de 4,2 mois et 13,4 mois dans la cohorte CCR (suivi médian : 22,5 mois CBNPC ; 12,5 mois CCR). Les échantillons de plasma (n = 67 CBNPC ; n = 45 CCR) ont été séquencés. Au moins une nouvelle altération génomique acquise a été détectée à la progression chez 19 (28 %) patients avec un CBNPC et 32 (71 %) patients avec un CCR. Les altérations génomiques acquises étaient hétérogènes. La voie de résistance présumée la plus fréquente était celle impliquant les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). Les altérations secondaires de RAS étaient plus fréquentes dans le CCR que dans le CBNPC (13 % vs 3 %). Cette analyse a permis d’identifier divers mécanismes supposés de résistance acquise chez les patients atteints de CCR ou CBNPC muté KRASG12C traités par sotorasib. L’apparition fréquente de nouvelles altérations de la voie RTK à la progression montre l’intérêt potentiel d’associer le sotorasib à des inhibiteurs de RTK, comme des inhibiteurs de SHP2 ou de l’EGFR. Les schémas de résistance acquise présentés suggèrent l’intérêt de développer des associations thérapeutiques incluant des inhibiteurs de KRASG12C. Informations sur l’étude clinique : NCT03600883. Promoteur de l’étude : Amgen Inc.