AT845 gene replacement therapy for late onset Pompe disease: An update on safety and preliminary efficacy data from FORTIS, a phase I/II open-label clinical study

Vein graft disease is a major and yet unsolved problem in cardiac revascularization surgery. Although accumulation of extracellular matrix is characteristic for vein graft disease, detailed analysis of the fibrotic material is lacking. Because alterations of collagen cross-links are typical for organ fibrosis, we performed a comprehensive analysis of collagen and elastin in vein graft disease.Collagen, elastin, and their respective cross-links were analyzed using histology and amino acid analysis. The expression of collagen-modifying enzymes was analyzed using SYBR Green quantitative real-time polymerase chain reaction. Fibrillin expression was analyzed by immunohistochemistry and quantitative real-time polymerase chain reaction.Diseased vein grafts showed a marked increase of collagen and of intermediate collagen cross-links, which are markers for newly synthesized collagen. Furthermore, we identified in vein graft disease increased levels of mature hydroxylysine aldehyde-derived cross-links typical for skeletal tissues. This was accompanied by upregulation of lysyl hydroxylase 2 and lysyl oxidase expression. Furthermore, vein graft disease showed a reduction of the elastin/collagen ratio, using elastin cross-links as a marker of elastin content, which was accompanied by an increase of fibrillin-1.Vein graft disease was accompanied by marked alterations in the composition of the extracellular matrix. The altered collagen cross-link pattern and the reduced elastin/collagen ratio might synergistically increase the stiffness in diseased vein grafts. Furthermore, hydroxylysine aldehyde-derived cross-links can cause a decreased degradability of collagens by matrix-metalloproteinases. Our data suggest collagen cross-links as a therapeutic target in vein graft disease.La maladie du greffon veineux est un problème important, et encore non résolu, de la chirurgie de revascularisation du cœur. Bien que l'accumulation de matrice extracellulaire soit caractéristique de la maladie du greffon veineux, l'analyse détaillée des constituants fibreux est déficiente. Puisque les altérations des liaisons croisées du collagène sont typiques de la fibrose d'organes, nous avons réalisé une analyse exhaustive du collagène et de l’élastine lors de maladie du greffon veineux.Nous avons analysé le collagène, l’élastine et leurs liaisons croisées respectives à l'aide des données histologiques et des acides aminés. Nous avons analysé l'expression des enzymes modificatrices du collagène à l'aide de la PCR (polymerase chain reaction) quantitative en temps réel à base du colorant SYBR Green. Nous avons analysé l'expression de la fibrilline par immunohistochimie et PCR quantitative en temps réel.Les greffons veineux atteints montraient une augmentation marquée du collagène et des liaisons croisées intermédiaires du collagène, qui sont des marqueurs du collagène nouvellement synthétisé. Lors de maladie du greffon veineux, nous avons également observé une augmentation des taux de liaisons croisées matures dérivées de l'hydroxylysine aldéhyde typiques des tissus squelettiques, qui était accompagnée de la régulation à la hausse de l'expression de la lysyl hydroxylase 2 et de la lysyl-oxydase. De plus, la maladie du greffon veineux montrait une réduction du ratio élastine-collagène, utilisant les liaisons croisées de l’élastine comme marqueur de la teneur en élastine, qui était accompagnée d'une augmentation de la fibrilline 1.La maladie du greffon veineux était accompagnée d'altérations marquées dans la composition de la matrice extracellulaire. L'altération des liaisons croisées du collagène et la réduction du ratio élastine-collagène augmenteraient de façon synergique la rigidité des greffons veineux atteints. De plus, les liaisons croisées dérivées de l'hydroxylysine aldéhyde peuvent causer une diminution de la dégradabilité des collagènes par les métalloprotéinases matricielles. Nos données suggèrent que les liaisons croisées du collagène sont des cibles thérapeutiques pour la maladie du greffon veineux.