基于非靶标代谢组学的肺腺癌软脑膜转移患者脑脊液代谢特征研究

目的:分析脑脊液中代谢标志物在晚期肺腺癌软脑膜转移（LM）中的诊断价值。方法:收集2019年12月至2021年12月于南京大学医学院附属鼓楼医院就诊的肺腺癌LM患者脑脊液样本46例（LM组），另外选取同期神经系统良性疾病患者的脑脊液样本48例（对照组），采用高效液相色谱-质谱技术对脑脊液进行代谢组学分析，应用主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析法（OPLS-DA）进行建模，采用多标准评价体系寻找两组间差异性代谢产物，并利用受试者工作特征（ROC）曲线、通路富集分析等方法，筛选与肺腺癌LM发病相关的代谢物及其通路。结果:LM组与对照组间的年龄（ Z=-0.41， P=0.210）、性别（ χ2=1.19， P=0.275）、吸烟史（ χ2=2.86， P=0.091）、Karnofsky功能状态评分（ χ2=0.65， P=0.419）及颅内压增高比例（ χ2=0.65， P=0.419）差异均无统计学意义。PCA模型（正离子与负离子模式下，R2X分别为0.608和0.583，Q2分别为0.462和0.513）和OPLS-DA模型（正离子与负离子模式下，R2Y分别为0.967和0.889，Q2分别为0.959和0.852）显示整体数据质量良好，具有较好的解释率和预测率，对数据进行200次重采集验证，不存在过度拟合现象。两组人群代谢轮廓有显著差别，应用多标准评价体系共筛选出30个内源性差异性代谢物，通过ROC曲线分析确定了曲线下面积（AUC）较大的6种潜在的生物标志物，包括酪氨酸（AUC=0.967，95% CI为0.906~1.000）、苯丙氨酸（AUC=0.992，95% CI为0.973~1.000）、丙酮酸（AUC=0.976，95% CI为0.935~1.000）、色氨酸（AUC=0.935，95% CI为0.880~0.973）、葡萄糖（AUC=0.932，95% CI为0.880~0.975）、一磷酸腺苷（AUC=0.993，95% CI为0.987~1.000）。将筛选的30种差异性代谢产物进行代谢通路富集分析，匹配到20条相关的代谢通路，其中最可能引起代谢产物变化的4条代谢通路为：糖酵解及糖代谢合成，丙酮酸代谢，苯丙氨酸代谢，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成。 结论:非靶向代谢组学可有效筛查肺腺癌LM患者特异的脑脊液代谢物，6种潜在的代谢物如酪氨酸、苯丙氨酸、丙酮酸、色氨酸、一磷酸腺苷、葡萄糖及其代谢通路可能参与肺腺癌LM的发病过程。