基于生理药代动力学模型研究达格列净对肠道和肾脏SGLT蛋白抑制作用

建立并优化达格列净的生理药代动力学(PBPK)模型,预测相关组织药物分布浓度,计算对应浓度对肠段和肾脏近端小管钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)的抑制率.根据文献报道的相关数据,建立健康成年人口服给药的PBPK模型,将预测的血药浓度-时间曲线特征、主要药物代谢动学参数(pharmacokinetics,PK)及尿中药物排出量与实测数据进行比较对建立的模型进行验证和优化,为了进一步验证组织分布浓度预测的准确性,建立药物效应动力学模型(pharmacodynamics,PD)对相应时间内尿葡萄糖排泄量(urine glucose excretion,UGE)进行模拟.通过建立成功的模型预测药物在体内各个组织和器官的分布暴露量.模型预测药时曲线特征与实测曲线特征相似,主要PK参数与实测值比值在2倍范围内,表明建立的PBPK模型精确性良好.10 mg达格列净对十二指肠和空肠段钠葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1s)最大抑制率为1.6％～4.7％,对肾脏近端小管处钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2s)的抑制率高达99.9％.达格列净在10 mg剂量下延缓肠道葡萄糖吸收能力差,可占据肾脏SGLT2s大部分位点(99.9％),抑制其介导的葡萄糖重吸收.建立的健康成年人达格列净的生理药代动力学模型可预测不同组织药物分布浓度,为探索药理机制以及药物潜在毒性提供有意义的指导.