西奥罗尼杀伤FLT3-ITD阳性急性髓系白血病细胞的作用及机制研究

目的 研究多靶点激酶抑制剂西奥罗尼对FLT3-ITD阳性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞的杀伤作用及其机制.方法 CCK8和集落形成试验检测不同浓度西奥罗尼对FLT3-ITD阳性AML细胞增殖和活力的影响;Annexin V/PI双染法检测西奥罗尼对FLT3-ITD阳性AML细胞株和原代细胞的凋亡诱导情况;Click-iT(R) EdU试剂盒评估细胞周期的分布情况;裸鼠皮下瘤模型用于评估西奥罗尼对FLT3-ITD阳性AML细胞体内的杀伤作用;Western blotting探讨西奥罗尼杀伤FLT3-ITD阳性AML的潜在作用机制.结果 在FLT3-ITD阳性AML细胞株模型上,西奥罗尼具有降低细胞的活力、抑制细胞的集落形成、阻滞细胞周期和诱导凋亡的作用;通过8例原代FLT3-ITD阳性AML细胞研究发现,西奥罗尼对原代细胞同样具有诱导凋亡的潜能;裸鼠皮下瘤试验表明西奥罗尼降低FLT3-ITD阳性AML细胞体内增殖能力,延缓肿瘤的生长,而无明显不良反应;机制研究显示西奥罗尼降低VEGFR2的磷酸化水平,且下调其下游的MEK/Erk通路的磷酸化作用.结论 本研究明确了西奥罗尼在体外和体内具有杀伤FLT3-ITD阳性AML细胞的的潜能,抑制VEGFR2/MEK/Erk通路的活性可能是西奥罗尼发挥杀伤FLT3-ITD阳性AML细胞的潜在作用机制.